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Pesquisa mostra como o parasita da malária aumenta o risco de câncer no sangue

Mistério que durou meio século: motivação do trabalho foi descobrir como as duas doenças estão conectadas

14/10/2015
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Researcher Davide Robbiani explains that to register the damage in in vivo lymphocytes a technique developed years ago was adapted

A ligação entre a malária e o linfoma de Burkitt foi descrita pela primeira vez há mais de 50 anos, mas como poderia uma infecção de malária aumentar o risco de desenvolver câncer? Após meio século, os pesquisadores demonstraram em ratinhos que o DNA de células B torna-se vulnerável a mutações causadoras de câncer durante o combate prolongado ao Plasmodium falciparumi, parasita que transmite a malária.

Em entrevista à Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, um dos responsáveis pelo estudo, o pesquisador Davide Robbiani, da Universidade Rockfeller (Nova York, Estados Unidos), explica como o trabalho foi desenvolvido.

SBMT: O que motivou este estudo?

Davide Robbiani: O linfoma de Burkitt é um câncer que atinge principalmente crianças e surge em linfócitos B. Apesar de incidente no mundo inteiro, crianças que vivem em regiões endêmicas para malária na África equatorial têm um risco bem maior (cerca de 10 vezes) de desenvolver esse tipo especifico de linfoma. A associação epidemiológica entre a infecção por plasmódio e o linfoma de Burkitt é conhecida há mais de meio século. Apesar disso, havia pouco entendimento de como a doença parasitária, que atinge eritrócitos e hepatócitos, contribui para o desenvolvimento de tumores em linfócitos B. Estas células imunitárias são importantíssimas, pois produzem anticorpos que ajudam a combater infecções. Um dos motivadores para embarcar nesse estudo certamente foi o desejo de fornecer novas perspectivas para um mistério antigo de como as duas doenças estão conectadas.

SBMT: Qual foi sua abordagem, e quanto tempo durou a pesquisa?

Davide Robbiani: Para estudar a conexão entre infecção parasitária, instabilidade genômica e desenvolvimento de tumor, nós usamos Plasmodium chabaudi (Pc), que em ratos provoca um crescimento duradouro de células B no baço do rato e estas células possuem altos níveis de citidina induzida por atividade (AID em inglês) induzida por ativação, uma enzima com DNA mutante. A AID é uma enzima benigna uma vez que remodela o DNA em genes de anticorpos durante a hipermutação somática e mudança de classe do isótipo, duas reações essenciais na produção de potentes anticorpos que ajudam a neutralizar a infecção. Contudo, a AID não é uma enzima de precisão. Além de marcar os genes certos no anticorpo, ela provoca um dano colateral no DNA, alguns dos quais ocorrem em genes cancerígenos (como o oncogene c-myc) que é reorganizado no linfoma. Desse modo, de certa maneira a AID é um risco necessário: você precisa da AID para produzir potentes anticorpos, mas o dano genômico colateral provocado pela AID pode resultar em um câncer. Esse tem sido um estudo incomumente longo (mais de 6 anos), uma vez que as técnicas existentes tiveram que ser refinadas e novos modelos em ratos tiveram que ser estabelecidos. Essa pesquisa não teria acontecido sem o apoio de diversas organizações privadas e a Universidade Rockfeller, em especial com o apoio do Prof. Michel Nussenzweig.

SBMT: Como você provaria que a AID provoca mutações no DNA e câncer em células B durante a infecção por malária?

Davide Robbiani: Para registrar o dano genômico em linfócitos in vivo, nós utilizamos uma técnica que desenvolvemos alguns anos atrás e agora, adaptamos para o uso em organismos vivos. A técnica se chama TC-seq (translocation-capture sequencing) e permite que as quebras no DNA que levam a rearranjos cromossômicos em todo o genoma sejam mapeadas. Ao comparar as translocações em animais com AID proficiente e deficientes, nós pudemos dizer que a AID é responsável por uma fração desse dano. Então fizemos um experimento com câncer para testar a participação da AID no desenvolvimento de linfomas durante a infecção por malária. Primeiramente, infectamos ratos selvagens nos quais as os genes supressores para o tumor p53 nas células B haviam sido deletados (comumente o p53 sofre mutação no linfoma de Burkitt). Nesses ratos mutantes, nós percebemos um fenômeno evidente: todos os ratos com AID proficiente desenvolveram linfomas em células B, o que provou um fenótipo e apresentaram translocações nos cromossomos, assim como no linfoma de Burkitt em humanos. Em contraste, apenas um terço dos ratos com AID deficiente desenvolveram câncer. Baseados nisso, concluímos que a AID promove linfomas durante a infecção por malária.

SBMT: Quais os próximos passos? Esse trabalho deve levar a novos tratamentos?

Davide Robbiani: Estratégias visando limitar o dano provocado pela AID no DNA de pacientes infectados com malária crônica seriam interessantes. Porém, antes precisamos compreender como a AID causa esse dano, e isso é uma área de pesquisas em andamento em muitos laboratórios, inclusive o nosso. É interessante salientar que linfomas têm sido associados a outros tipos de infecção e não somente na África. A exemplo disso, pessoas com hepatite C crônica ou que foram infectadas por Heliocobacter pylori tem uma tendência maior de desenvolverem linfomas não Hodgkin. É possível que a AID tenha uma participação na associação entre diversos tipos de infecção e câncer.