Tratamento da LTA com esquemas alternativos com antimoniato de meglumina: uma antiga solução para um velho problema, questiona Dr. Armando Schubach

Experiência do INI, atualmente coordenada pela Dra Maria Inês Fernandes Pimentel, e de outros autores, tanto no Brasil quanto na América Latina, tem mostrado bons resultados, mesmo em pacientes com mais de uma lesão

Desde 1914 os antimoniais continuam sendo utilizados mundialmente para o tratamento de todas as formas de leishmaniose. Na década de 1940, os antimoniais trivalentes, pouco tolerados pelos pacientes, foram substituídos pelos antimoniais pentavalentes. A paromomicina tópica, a crioterapia, a termoterapia e os antimoniais pentavalentes por via intralesional são utilizados há várias décadas para o tratamento da leishmaniose cutânea (LC) no Velho Mundo, onde não há a forma mucosa da leishmaniose (LM). Na década de 1980, com base nos relatos de sucesso com o tratamento intralesional no Oriente Médio, o antimoniato de meglumina intralesional (AM-IL) foi introduzido no Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas da Fundação Oswaldo Cruz (INI/Fiocruz), Rio de Janeiro, pelo Dr Manoel Paes de Oliveira Neto. Inicialmente, para tratar pacientes impossibilitados de receber o tratamento convencional; posteriormente, o seu uso foi ampliado para um maior número de pacientes que foram acompanhados por longo tempo sem o desenvolvimento de LM.

No Brasil, atualmente, o tratamento para a leishmaniose tegumentar americana (LTA) é realizado com um dos três medicamentos disponibilizados pelo Ministério da Saúde (MS): o antimoniato de meglumina, a anfotericina B, na apresentação lipossomal ou desoxicolato, ou o isetionato de pentamidina, opções injetáveis, que apresentam elevada toxicidade com necessidade de manejo de efeitos adversos e de monitorização do tratamento por exame clínico, laboratorial e eletrocardiográfico. Segundo o médico infectologista, mestre em Medicina Tropical, doutor em Biologia Parasitária, pesquisador do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI)/Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Dr. Armando Schubach, uma questão que preocupa o Ministério é a letalidade, em torno de 0,5%, notificada em casos de LTA nos últimos anos. “Como ela não é uma doença letal, é possível que parte desses óbitos esteja relacionada ao tratamento, realizado com medicamentos potencialmente tóxicos e sem monitorização adequada”, ressalta. Em todo o País, o tratamento da LTA costuma ser realizado em unidades básicas de saúde, caracterizadas pela carência de recursos e dificuldades operacionais para o manejo de comorbidades, monitoramento de efeitos adversos e utilização de medicamentos de segunda linha, como anfotericina B e pentamidina. “Com frequência, o tratamento com medicamentos de segunda linha só estão disponíveis em centros localizados a grandes distâncias das áreas endêmicas, obrigando os pacientes a se afastarem de seus locais de residência e de trabalho durante o período de tratamento. Nessas condições, esquemas terapêuticos simples, práticos e seguros como o AM-IL são desejáveis. Portanto, os serviços de atenção primária à saúde devem estar capacitados a realizá-lo. Infelizmente, esse processo de capacitação tem sido lento”, completa.

Em 2010, a Organização Mundial de Saúde (OMS) reconheceu que a LC não é uma doença letal, que complicações graves são raras e que o risco de evolução para a forma mucosa é baixo. Portanto, o seu tratamento não deveria por em risco a vida dos pacientes e, como primeira opção, deveriam ser indicados tratamentos locais, menos tóxicos. Em 2013, a Organização Panamericana de Saúde (OPAS) também passou a recomendar o tratamento intralesional e enfatizou a necessidade de se incorporar dados científicos produzidos em cada país aos programas de controle nacionais. A partir de 2017, o Ministério da Saúde, introduziu o tratamento com AM-IL no Brasil e adotou a técnica desenvolvida no INI, com pequenas adaptações às recomendações da OPAS: indicação para lesões únicas, menores que 3 cm de diâmetro e não localizadas na cabeça ou regiões periarticulares. Embora utilizada há mais de trinta anos, apenas em dezembro de 2016, a técnica desenvolvida no INI foi descrita e publicada na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical (RSBMT).

Segundo o Dr. Schubach, até recentemente, a maior experiência com o tratamento com AM-IL havia sido desenvolvida no INI/Fiocruz, Rio de Janeiro. Ao longo de mais de trinta anos, tem se relatado a utilização bem sucedida do AM-IL, inclusive em pacientes idosos e pacientes com contraindicação, má resposta ou reativação após o tratamento com AM sistêmico. Com a intenção de produzir novas evidências científicas, o tratamento com antimoniato de meglumina intralesional foi aplicado, pela primeira vez, pela Dra Maria Cristina de Oliveira Duque em uma série de pacientes com LC atendidos em um posto de saúde, localizado no município de Timóteo (MG). A eficácia encontrada (90%) foi semelhante à observada com o tratamento sistêmico na mesma região, sem que nenhum paciente precisasse interromper o tratamento devido a efeitos adversos. Os pacientes foram acompanhados por um ano sem reativação das lesões cutâneas nem evolução para LM.

Nos últimos anos, outro grupo de pesquisa da Fiocruz/MG, coordenado pela Dra Glaucia Fernandes Cota, vem contribuindo com a produção de evidências científicas relacionadas ao tratamento com AM-IL. Foram publicadas revisões sistemáticas sobre cura espontânea e sobre a eficácia do tratamento intralesional, uma proposta de padronização da técnica de aplicação do AM-IL, uma série de casos e um ensaio clínico não controlado. Pesquisadores de outros países da América Latina, também têm publicado séries de casos e ensaios clínicos com o tratamento com AM-IL.

Com o apoio do Ministério da Saúde e da OPAS está em andamento no Brasil, um ensaio clínico multicêntrico, coordenado pelo Dr Marcelo Rosandiski Lyra, do INI, que compara o AM-IL com o AM sistêmico na dose de 20 mg Sb⁵⁺/kg/dia. De acordo com o Dr. Schubach esse ensaio poderá dar um panorama da eficácia do AM-IL em diferentes regiões do País. “Outro ponto importante é que, certamente, o esquema de tratamento com AM-IL desenvolvido no INI não é definitivo, havendo margem para variações da técnica e preferências individuais, assim como para o aperfeiçoamento do método”, diz. Ainda segundo o pesquisador, entre os pontos que podem ser aprimorados estão: o número, tamanho e localização das lesões, a necessidade ou não de anestesia prévia, o volume mínimo eficaz de AM, volume máximo por sessão, o intervalo entre as infiltrações, a conduta mais adequada caso não se observe epitelização após a terceira infitração (observar sem tratamento ou dar continuidade até a epitelização), entre outros.

Atualmente, não há como prever qual paciente se manterá curado definitivamente, qual cursará com reativação das lesões cutâneas nem qual evoluirá para a forma mucosa. “Os argumentos que a cura espontânea de lesões cutâneas ou a utilização de subdoses e tratamentos locais poderiam ser responsabilizados pela má evolução da doença, vêm perdendo sustentação frente a evidências contrárias, resultantes do acompanhamento por longo prazo de pacientes com cura espontânea ou tratados com AM em doses baixas, por via sistêmica ou IL”, aponta o Dr. Schubach. Acredita-se que mais da metade das reativações e das evoluções para LM ocorram em até dois anos após o tratamento inicial. Assim, é recomendável que pacientes com LTA sejam acompanhados por pelo menos dois anos após o tratamento ou cura espontânea. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento, no caso de surgimento de lesões cutâneas ou mucosas tardiamente.

No Brasil, o AM é o medicamento de escolha para a maioria dos casos de LTA. O Dr. Schubach lembra que embora existam diferenças regionais, a resistência aos antimoniais não é um problema nacional. Ele explica que nas áreas endêmicas para Leishmania (Viannia) guyanensis, o medicamento de escolha é o isetionato de pentamidina e que casos de má resposta ao AM ou ao isetionato de pentamidina devem ser tratados com anfotericina B lipossomal. “Embora a anfotericina B seja um excelente medicamento, sua utilização é inviável em unidades básicas de saúde, pois além do custo elevado, necessita de estrutura hospitalar e de pessoal capacitado, raramente disponíveis nas áreas endêmicas. Infelizmente, ainda não existem dados suficientes sobre a eficácia do AM-IL em áreas de Leishmania (Viannia) guyanensis nem em áreas onde a resistência ao AM sistêmico tem sido relatada”, lamenta. O pesquisador reconhece que outra opção promissora em um prazo relativamente curto é a miltefosina oral.

Em virtude dos problemas associados ao tratamento convencional com antimoniais, uma grande diversidade de tratamentos alternativos, de uso tópico ou sistêmico, vem sendo estudados. Neste sentido, o Dr. Schubach destaca o AM sistêmico 5 mg Sb⁵⁺/kg/dia, contínuo ou em séries de 10 dias, com intervalos sem medicação, e a miltefosina oral, já havendo evidências da eficácia de ambos no Brasil, além do isetionato de pentamidina intralesional já ensaiado na Bolívia e que pareceu ser uma opção eficaz e com menos efeitos adversos que por via sistêmica. Para ele, vale a pena um estudo no Brasil, particularmente, em áreas de Leishmania (Viannia) guyanensis e a termoterapia, outra opção terapêutica interessante e que merece mais estudos no Brasil.

Questionado sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário dos tratamentos, o Dr. Schubach argumenta que nas condições existentes para o tratamento da LC em unidades básicas de saúde no Brasil, esquemas terapêuticos simples, práticos, eficazes e seguros como o AM-IL são desejáveis. “É intuitivo afirmar que o tratamento com AM-IL seja custo-efetivo, uma vez que utiliza menor quantidade de insumos e de medicamentos, além de reduzir o número e a gravidade dos efeitos adversos. Entretanto, os estudos sobre o assunto são escassos. Posso citar uma dissertação de mestrado sobre a utilização do AM-IL na selva Boliviana, publicada em 2019, um estudo em andamento conduzido no INI e outro pelo grupo da Fiocruz/MG”, finaliza.