Doença de Coronavírus 2019 Infecção e Diagnóstico Precoce da Síndrome de Ativação de Macrófagos: Um Relato de Caso de um homem de 62 anos

Este relato de caso mostra a relevância de se praticar a suspeita precoce de SAM secundária à infecção por COVID-19 o que permitiu o tempo adequado para o redirecionamento dos recursos terapêuticos para a abordagem do estado hiperinflamatório

Cruz FJF et al. – COVID-19: diagnóstico precoce de ativação de macrófagos

Filipe Jonas Federico da Cruz^[1], Eduardo Andrada Pessoa de Figueiredo^[1], Filipe Prohaska Batista^[2], Marco Antônio Cavalcanti Gallindo^[3] and Andesson Carlos da Silva Fernandes^[3]

[1]. Universidade Federal de Pernambuco, Hospital das Clínicas, Departamento de Geriatria, Recife, PE, Brasil. [2]. Hospital Santa Joana Recife, Departamento de Doenças Infecciosas, Recife, PE, Brasil. [3] Hospital Santa Joana Recife, Unidade de Terapia Intensiva, Recife, PE, Brasil.

Autor correspondente: Filipe Jonas Federico da Cruz.

e-mail: flip2091@outlook.com

ORCID:  https://orcid.org/0000-0003-0749-4990

Recebido em 15 de julho de 2021

Aceito em 21 de janeiro de 2022

Resumo

Paciente do sexo masculino, 62- anos, com histórico de febre, cefaleia, anosmia, ageusia e diarreia há 9 dias. Foi feito um diagnóstico clínico e epidemiológico de infecção pelo novo coronavírus. Após a refratariedade dos sintomas, a segunda etapa envolve o uso de imunoglobulina humana intravenosa. O diagnóstico precoce da síndrome de ativação de macrófagos (SAM) envolve a observação da natureza refratária do tratamento de suporte clínico associado a alterações bioquímicas nas características basais do paciente, sugerindo a relevância de um resultado clínico favorável do desmame do suporte artificial de vida quando há uma suspeita precoce de um diagnóstico de SAM secundário à infecção pela doença coronavírus 2019

Palavras-chave: Covid-19. ativação dos macrófagos diagnóstico precoce imunomodulação

Introdução

A pandemia do coronavírus 2019–2020 afetou todo o mundo. SARS-Cov-2 (síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2) é o agente causador da doença coronavírus 2019 (COVID-19),  pulverizado em Wuhan, China, em dezembro de 2019. Causa infecção humana de vários tecidos nos sistemas respiratório, cardiovascular e neurológico¹. A forma grave da nova infecção por coronavírus compartilha características clínicas e laboratoriais com as já conhecidas síndromes hiperinflamatórias² e hiperferritinêmicas³, incluindo a síndrome de ativação de macrófagos (SAM). A SAM é um estado de hiperinflamação sistêmica caracterizado pela expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias, frequentemente observada em pacientes com infecções, malignidade e doenças reumatológicas, como a artrite idiopática juvenil sistêmica⁴. A hiperferritinemia reflete um estado de inflamação no organismo que contribui ativamente para a progressão do processo inflamatório. Quanto ao papel de refletir um estado de inflamação, a hiperferritinemia sinaliza dano às células de armazenamento de ferro (hepatócitos) e a consequente liberação desse íon livre na circulação, resultando em lesão endotelial devido ao estresse oxidativo e formação de microtrombos. Também sinaliza hiperativação de macrófagos³. Há plausibilidade biológica nos resultados da revisão da literatura quanto aos parâmetros laboratoriais alterados no início da SAM nesse contexto fisiopatológico. Os achados de queda precoce na contagem de plaquetas/leucócitos e elevação precoce de ferritina, desidrogenase láctica (LDH) e transaminases podem ser citados⁵.

Este é um caso em relação à abordagem terapêutica e ao desfecho clínico em um paciente com infecção grave por COVID-19 em que a hipótese de SAM foi considerada precoce.

Relato do Caso

Paciente do sexo masculino, 62 anos, portador de hipertensão arterial e doença renal crônica, foi admitido no pronto-socorro com queixa de astenia, emagrecimento, anosmia e ageusia há aproximadamente 9 dias. Os sintomas foram associados a cefaleia frontal, congestão nasal e diarreia. No dia anterior à admissão, ele teve um episódio de febre.

O paciente estava consciente, orientado e dispneico em decúbito ventral quando chegou ao pronto-socorro. A radiografia de tórax revelou infiltrados intersticiais bilaterais (Figura 1). O paciente preencheu os critérios clínicos para o diagnóstico de COVID-19 (febre, sintomas respiratórios, anosmia, ageusia e síndrome respiratória aguda grave (SARS) sem qualquer outra causa provável). As primeiras doses de hidroxicloroquina, azitromicina e nitazoxanida foram introduzidas com base em discussões científicas no início da pandemia. O paciente foi admitido na enfermaria com oxigênio suplementar e protocolo prona.

No 10^º dia de sintomas, apresentou piora da hipoxemia e hipotensão refratária ao volume, o que pode estar associado à diarreia induzida pela hidroxicloroquina. O paciente foi encaminhado à unidade de terapia intensiva (UTI). Antibioticoterapia com ceftarolina intravenosa (IV) e tocilizumabe foi iniciada para pneumonia bacteriana. Este medicamento foi administrado seguindo o protocolo hospitalar com base na hipótese de uma tempestade de citocinas associada à COVID-19.

No 12^º dia de sintomas, a paciente evoluiu com piora clínica e radiológica e necessitou de intubação orotraqueal (IoT). Houve aumento dos resíduos nitrogenados: creatinina (Cr) 1.28 > 1.65, e rabdomiólise – creatina fosfoquinase (CPK) 4,187. A terapia antimicrobiana foi expandida com meropenem intravenoso e a anticoagulação completa foi iniciada por elevação do D-dímero. Devido à piora subfebril, radiológica e hipersecreção, foi iniciada teicoplanina IV (com base em uma hemocultura anterior com Staphylococcus coagulase negativa; outras culturas, incluindo culturas fúngicas, foram negativas). Devido a episódios febris persistentes, outra extensão do esquema antibiótico foi realizada com uma dose dupla de meropenem e a adição de polimixina B no 18^º dia para cobrir germes gram-negativos intra-hospitalares.

No 20^º dia de sintomas, o paciente ainda apresentava febre persistente e piora da condição inflamatória; assim, a corticoterapia foi iniciada com succinato de metilprednisolona por 5 dias (125 mg duas vezes ao dia [BID] no primeiro dia e 40 mg BID nos 4 dias seguintes). No 23^º dia de sintomas, foi extubado com máscara não respiratória para suporte.

O paciente apresentou dificuldade de desmame da dexmedetomidina devido ao delirium refratário secundário a um distúrbio metabólico associado à disfunção renal. A hemodiálise (HD) foi iniciada, sem perda, para controle metabólico. O paciente apresentou fibrilação atrial durante a hemodiálise, instabilidade clínica e necessidade de reintubação. A micafungina 100 mg IV uma vez ao dia [QD] foi iniciada no 25^º dia devido à febre persistente. A hemodinâmica piorou no 26^º dia devido ao choque multifatorial.

A pentaglobina (uma imunoglobulina humana) e a terapia de pulso com dexametasona foram iniciadas no 26^º dia (Tabela 1). O paciente evoluiu dentro de 48 horas com melhora clínica e laboratorial significativa, extubação e ausência de febre. Após 72 h, a hemodiálise foi descontinuada. A Figura 2 mostra a radiografia de tórax no 28^º dia.

No 31^º dia de sintomas, o resultado do teste de reação em cadeia da transcriptase-polimerase reversa (RT-PCR) da amostra de swab nasal foi negativo para o novo coronavírus. Portanto, recebeu alta para reabilitação no 48^º dia após os sintomas iniciais. Aproximadamente 8 semanas após os sintomas iniciais, foram detectados anticorpos imunoglobulina (Ig)G e IgM contra o SARS-CoV-2. Embora o teste de PCR para detecção de Sars-Cov-2 no 10^º dia da doença tenha sido negativo, a sorologia com IgM positiva na 8^ª semana associada ao quadro clínico confirma a COVID-19.

Discussão

Na infecção grave por SARS-CoV-2, estudos mostram uma tendência à ativação de macrófagos, tempestade de citocinas, hipercoagulabilidade,² e apoptose de linfócitos⁶. No grupo não sobrevivente, foi observado um aumento significativo na interleucina-6 (IL-6) ². Estudos ainda são inconclusivos sobre quais pacientes tendem a ter um perfil hiperinflamatório e em que ponto da doença o estado hiperinflamatório começará⁷.

Devido à plausibilidade biológica, a população idosa é suscetível à desregulação do sistema imunológico devido ao processo de inflamação, no qual as reservas dos processos de proteção contra o estresse são reduzidas⁸. Nas avaliações epidemiológicas da pandemia do novo coronavírus, os pacientes idosos, como o paciente neste caso, estão entre os principais grupos de risco nesta forma grave da doença.

O diagnóstico precoce da SAM envolve a observação cuidadosa de alterações no estado clínico e laboratorial basal do paciente, em vez da avaliação de critérios transversais para linfopatiocitose hemofagocítica⁹, por serem sensíveis em estágios mais avançados. No entanto, o aumento dos resultados dos exames laboratoriais em 50% do valor basal é informação sensível para o diagnóstico precoce de SAM¹⁰, como observado no 24^º dia de sintomas deste paciente (Tabela 2). Kostik et al. também mostrou que a combinação de pelo menos três alterações laboratoriais, dentre as nove avaliadas, é sensível para o diagnóstico precoce de mas em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJs), a saber: queda na albumina (< 2.9 g/dL), fibrinogênio (< 1.8 g/L), plaquetas (< 211 × 10⁹/L), leucócitos (< 9.9 × 10⁹/L), elevação da LDH (> 882 U/L), aspartato aminotransferase (AST > 59.7 U/L), ferritina (> 400 ?g/mL) e presença de proteinúria¹¹. Os níveis de LDH, AST e ferritina são os três parâmetros mais consistentes na literatura⁵.

O tratamento padrão para SAM inclui várias drogas imunossupressoras, como corticosteroides, inibidores de calcineurina e globulinas antitimócito. Apesar de seu uso, ainda é difícil mitigar todos os sintomas da SAM⁵. Em relação à terapia administrada ao paciente, a imunoglobulina intravenosa humana (IVIg) tem propriedades imunomoduladoras potenciais, o que permitiu seu uso em vários casos relatados de SAM reativa. O efeito benéfico foi estabelecido, e o tempo para iniciar a terapia IVIg foi o principal ponto de inconsistência nos relatos. IVIg pode se ligar competitivamente ao receptor Fc de macrófagos e alterar a relação de síntese/liberação de citocinas no nível celular¹². O início de IVIg associado à corticoterapia com dexametasona neste paciente parece ter interrompido a alça de feedback positivo da hipercitocinemia⁶, o que poderia levar a um mau prognóstico.

O diagnóstico precoce e sistemático da SAM continua sendo um desafio, pois os mecanismos celulares exatos de sua fisiopatologia ainda são desconhecidos, e a maioria dos estudos clínicos são relatos de casos ou têm pequenas coortes com populações restritas¹⁰.

Este relato de caso mostra a relevância de se praticar a suspeita precoce de SAM secundária à infecção por COVID-19 o que permitiu o tempo adequado para o redirecionamento dos recursos terapêuticos para a abordagem do estado hiperinflamatório.

Contribuição dos autores

FJFC: Redação do artigo; Obtenção de dados; EAPF: Concepção e desenho do estudo, Análise e interpretação dos dados, Aprovação final da versão a ser submetida; FPB: Obtenção de dados; MACG: Obtenção de dados; ACSF: Obtenção de dados.

Conflito de Interesses

O FPB declara um conflito de interesses pela prestação de serviços terceirizados à Biotest e Takeda.

Aprovação Ética

Este relato de caso foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital da Restauração, Recife, sob o número de registro 43324620.3.0000.5198.

ORCID

Filipe Jonas Federico da Cruz: https://orcid.org/0000-0003-0749-4990

Eduardo Andrada Pessoa de Figueiredo:

Filipe Prohaska Batista: https://orcid.org/0000-0002-4019-4247

Marco Antônio Cavalcanti Gallindo:

Andesson Carlos da Silva Fernandes:

Referências

• Marino S, Taibi R, Pavone P, Marino L, Falsaperla R. Neurotropism of SARS-CoV 2 and others Coronavirus in Children: Mechanisms and Clinical Manifestations. 2021;5(1):91–3.
• Webb BJ, Peltan ID, Jensen P, Hoda D, Hunter B, Silver A, et al. Clinical criteria for COVID-19-associated hyperinflammatory syndrome: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2:754-63.
• Colafrancesco S, Alessandri C, Conti F, Priori R. Covid-19 gone bad: A new character in the spectrum of the hyperferritinemic syndrome. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102573.
• Otsuka R; Seino K. Macrophage activation syndrome and COVID-19. Inflammation and Regeneration. 2020;40(19):1-6
• Vilayuk S, Lerkvaleekul B. Macrophage activation syndrome: early diagnosis is a key. Open Access Rheumatol. 2018;10:117–28.
• Bordallo B; Bellas M; Cortez AF; Vieira M; Pinheiro M. Severe COVID19: what have we learned with the immunopathogenesis? Adv Rheumatol. 2020;60(1):1-13.
• Merad M, Martin JC. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):355-62.
• Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, et al. Inflammaging – An evolutionary perspective of immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244-54.
• Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.
• Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Demirkaya E, Li C, et al. Clinical Features, Treatment, and Outcome of Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multinational, Multicenter Study of 362 Patients. Arthrit and Rheumatol. 2014;66(11):3160-9.
• 2015;44(4):417-22.
• Emmeneger, U; Frey, U; Reimers, A; Fux, C; Semela, D; Cottagnoud, P; Spaeth PJ; Neftel, KA. Hyperferritinemia as indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes. Am Journ Hematol. 2001 (68): 4-10

FIGURA 1: Radiografia de tórax no 10^º dia de sintomas

FIGURA 2: Radiografia de tórax no 28^º dia de sintomas

TABELA 1: Protocolo de tratamento usado para controlar o estado de hiperinflamação

TABELA 2: Parâmetros avaliados para suspeita precoce de mas em comparação com os valores de referência (Minoia et al.¹⁰; Kostik et al.¹¹)

* Valores de referência: plaquetas (150–450 × 10³/mm³); leucócitos (3.5–10.5 10⁹/L); AST (até 32 U/L); LDH (< 280 U/L); ferritina (15–149 ?g/L). AST, aspartato aminotransferase; LDH, desidrogenase láctica