Leishmaniose visceral: vacina europeia traz fórmula inovadoraVisceral leishmaniasis: European vaccine has innovative formula

Dr. Javier Moreno é responsável pela Unidade de leishmaniose e doença de Chagas do Instituto de Saúde Carlos III e Diretor do Centro Colaborador da OMS para leishmaniose. Ele também é coordenador científico do projeto

Em entrevista à Sociedade Brasileira de Medicina Tropical (SBMT), Dr. Javier Moreno fala sobre a vacina contra leishmanioses que está sendo desenvolvida no contexto do projeto europeu. Sua fórmula inovadora combina dois antígenos do parasita, um da saliva do transmissor (flebótomo) e um adjuvante de última geração, em partículas virossomais para aumentar a sua eficácia. Esta vacina é direcionada primeiramente às pessoas em risco e contrair leishmaniose visceral. Dr. Javier ressalta que a leishmaniose é considerada uma doença dos pobres entre os pobres e que uma vacina efetiva resultaria, neste caso, não só uma ferramenta de saúde pública, mas também de desenvolvimento para estas populações mais desfavorecidas. Clique aqui para ler a entrevista em português.

SBMT: Quem compõe a Rede de Doenças Tropicais Pesquisa (RICET)? Como funciona? Qual a vantagem da Rede?

J.M: La RICET es una red de investigacion en enfermedades tropicales en la que participan diferentes grupos de investigación de universidades y centros públicos españoles, así como grupos clínicos de varios hospitales. Esta red funciona mediante la realizacion de proyectos colaborativos entre los diferentes grupos, de forma que se promueve la colaboracion entre grupos de investigación básica, aplicada y clínica con el fín de trasladar los resultados obtenidos en el “bench” a la práctica clínica real. La RICET forma parte de un conjunto de redes temáticas seleccionadas y soportadas economicamente por el ministerio de innovación español. El objetivo principal de la RICET es dar apoyo al SNS en el diagnóstico, tratamiento y control de las enfermedades tropicales y olvidadas, mediante la investigación y la formación. De esta manera se fomentan sinergias entre los diferentes grupos de investigación, facilitando el uso de recursos compartidos y personal asociado, dando un valor añadido a las investigaciones. Entre los Objetivos Específicos del Programa de Investigación de la RICET están el mejorar el diagnóstico, buscar nuevas fórmulas terapéuticas tanto a nivel fármaco-químico como en el desarrollo de nuevas vacunas e inmunoterapias, estudiar y recomendar medidas de control, y profundizar en el estudio de las relaciones entre agente etiológico de la enfermedad, huésped y, en su caso, los vectores que las transmiten.

Con respecto al proyecto de desarrollo de vacuna contra la leishmaniasis Mulevaclin que está financiado por la Unión Europea, son dos los grupos de la RICET que intervienen en dicho proyeto: La Unidad de Leishmaniasis y Enferemdad de Chagas del Instituto de Salud Carlos III, que es Centro Colaborador de la OMS para Leishmaniasis. Dirigido por el Dr. Javier Moreno, que además actua como coordinador científico del proyecto; El laboratorio del Dr. José María Requena en el Centro de Biologia Molecular “Severo Ochoa” de la Universidad Autónoma de Madrid

SBMT: O que essa vacina tem de diferente das demais descobertas feitas até hoje? Ela seria recomendada para todos os infectados por leishmaniose?

J.M: La vacuna que se va a desarrollar en el contexto del proyecto europeo pretende desarrollar una formulación innovadora en la que se combinan dos antígenos del parásito, un antígeno de la saliva del vector (flebótomo) y un adyuvante de última generación, en partículas virosomales para aumentar su eficacia. Esta vacuna va dirigida en primer lugar a las personas en riesgo de contraer leishmaniasis visceral.

SBMT: Por que esta vez será uma realidade?

J.M: El proyecto, que acaba de comenzar tiene una duración de cinco años. Es un proyecto multinacional en el que se parte de una serie de moléculas del parásito que provoca la enfermedad (antígenos) y también de una molécula del insecto vector (feblotomo).

Una parte muy importante de las posibilidades de éxito real que ha valorado la UE en este proyecto radica en las compañías y los grupos de investigación que se han juntado para desarrollarlo y que hacen que nazca con verdaderas posibilidades de que la vacuna en humanos se convierta en una realidad.

El coordinador del proyecto es Etna Biotech, empresa italiana que habitualmente trabaja en la producción de vacunas e inmunoterapias para enfermedades infecciosas que ha entendido que una vacuna contra la leishmaniasis humana puede tener interés comercial. Hasta ahora esta vacuna sólo se veía factible caso de que llegara a ser desarrollada desde los poderes publicos, dado que las industrias farmacéuticas no estaban interesadas en su distribución y comercialización. La leishmaniasis es una enfermedad desatendida. Inicialmente el interés comercial se centraría sobre todo en la India y en Brasil. Son países que representan a economías emergentes y donde hace unos años era imposible, pero ahora con el despegue económico los sistemas nacionales de salud sí podrían pagar este tipo de tratamientos. La vacuna, considerada una herramienta de salud pública, permitirá tener controlada la enfermedad aunque por el momento no se llegue a erradicarla.

Hasta ahora la única institución que había dado pasos significativos en el desarrollo de una vacuna contra la leishmaniasis con posibilidades reales de aplicación en personas era el Instituto de Investigación de Enfermedades Infecciosas de Seattle y que aportará una de las moléculas que forman parte de la nueva vacuna, así como el adyuvante.

La dimensión del proyecto viene avalada por el resto de partners que lo integran. AMVAC, empresa suiza orientada al desarrollo de vacunas, se responsabilizarán del escalado y producción industrial atendiendo a las normas de calidad necesarias. El Instituto Superiore di Sanità (ISS) se ocupará del control de calidad. Desde el Instituto de Biología Molecular y Celular de Portugal se desarrollarán estudios preclínicos en ratones. En España, los grupos del Centro Nacional de Microbiología y el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” ambos pertenecientes a la RICET, el primero realizará la evaluación de la vacuna en humanos, mientras que el segundo parote otra de las moléculas y llevará a cabo ensayos en ratones”, el Swiss Tropical and Public Health Institute (STPI) realizará los ensayos de fase I/II en personas y la empresa checoslovaca Meditox desarrollará los estudios de toxicidad en animales.

SBMT: Qual a relevância da possibilidade de uma vacina para leishmaniose? Em que ela mudaria a vida de quem tem a doença? Quais as vantagens?

J.M: La leishmaniasis constituye un problema de salud publica emergente en numerosos paises como consecuencia de factores como los cambios demográficos, el calentamiento global, condiciones sociales como la malnutrición y por condiciones de inmunodepresión como la infección por HIV/AIDS. Estos factores contribuyen al aumento del número de casos y a la extensión geográfica de la enfermedad. El tratamiento no siempre es efectivo y en algunos casos no todos los enfermeos tienen acceso a él, por ello la vacunación se considera la mejor aproximación coste-efectiva para controlar la enfermedad en personas, además permitiria reducir enormente la morbilidad de la leishmaniasis.

Hay que tener en cuenta que la leishmaniasis es considerada una enfermedad de los pobres entre los pobres, una vacuna efectiva resultaria en este caso no solo una herramienta de salud pública sino además una herramienta de desarrollo para estas poblaciones más desfavorecidas.

SBMT: Já que existe a possibilidade de se fabricar a vacina, por que até hoje não foi testada clinicamente? O que falta para que isso ocorra?

J.M: La vacuna no está probada del todo, aun está en desarrollo. Realizar las pruebas clínicas que permitan confirmar la efectividad de la vacuna resultan muy costosas, tremendamente costosas, ese es el principal obstáculo para desarrollar una vacuna, por eso, muchas de las vacunas que parecen buenas se quedan en las fases preclinicas, porque no hay dinero para continuar. Es por eso que se hace necesario establecer una asociación público-privada para realizar los ensayos clínicos de fase I y II como es en este caso el proyecto Mulevaclin. Además del económico, otro factor importante es tener evidencias directas e indirectas de que la vacuna es efectiva en humanos.

SBMT: Por que existe essa falta de investimento em uma solução que poderia salvar tantas vidas? Qual a expectativa?

J.M: Porque las prioridades de las compañías son otras y pasan por invertir en medicamentos y vacunas que sean rentables, y una vacuna contra la leishmaniasis visceral humana es hubiera sido rentable hasta ahora, porque la población a la que va dirigida no podía pagarla o los gobiernos no la podían pagar. En este momento el desarrollo económico de países endémicos para leishmaniasis como Brasil y la India permite pensar que una vacuna contra la leishmaniasis visceral podría tener un mercado y además podría ser incluida en los programas nacionales de inmunización de estos países.

El punto crítico de la investigación

El punto crítico de este proyecto son los ensayos en fase I y II. Son ensayos de toxicidad y de inmunogenicidad que se realizan en personas y para hacerlo es necesario aportar las evidencias experimentales de que la vacuna funciona. Si en este proyecto no pusiéramos a hacer la vacuna desde cero tendríamos que recoger todas esas evidencias desde el principio y no nos daría tiempo, serían necesarios entre 10 y 15 años de desarrollo como otros medicamentos innovadores. Pero nosotros partimos de tres moléculas que ya han demostrado funcionar”.

Las fases del proyecto

El trabajo que van a desarrollar en los próximos cinco años pasará por las siguientes fases:
Ensayos de dosis y formulaciones en ratones.
Standarización de la producción industrial de los antígenos y la formulación.
Aspectos de calidad en la producción
Pruebas de toxicología en ratones y conejo.
Evaluación clínica en personas (3º, 4º y 5º año)

¿Qué habrá dentro de cinco años que ahora no hay?

Nacer con posibilidades convertirse en una realidad es lo que permite que una compañía farmacéutica apueste por esta vacuna e invierta grandes cantidades de dinero en un ensayo Fase III, es decir, ir a la población real y vacunar a dos mil o tres mil personas de una zona y ver con el tiempo cuanta protección frente a la enfermedad has conseguido. El coste de esto no es nada despreciable. Dentro de cinco años habrá la prueba de que una vacuna contra la leishmaniasis en personas no es tóxica, es capaz de inducir una repuesta protectora frente al parásito y que además es posible producirla de forma industrial.

Dr. Javier Moreno is responsible for the Leishmaniasis and Chagas Disease Unit at the Carlos III Health Institute and Director of the Cooperative Center for the World Health Organization for Leishmaniasis. He is also the project’s scientific coordinator

Interviewed by the Brazilian Society of Tropical Medicine (BSTM), Dr. Javier Moreno speaks about the vaccine against leishmaniasis currently being developed in the context of the European project. Its innovative formula combines two antigens from the parasite, one from the transmitter’s saliva and a last generation adjuvant, in virosome particles to increase its effectiveness. This vaccine is firstly for to those at risk to contract visceral leishmaniasis. Dr. Javier points that leishmaniasis is understood as a diseases of the poor among the poor and that an effective vaccine would result, in this case, not only a public health tool, but also a developing tool for these less favored populations.

BSTM: Who composes the Tropical Diseases Research Network (RICET)? How does it work? What are the advantages of the Network?

J.M: The RICET is a Tropical Diseases Investigation Network, composed by different research groups from Spanish universities and public centers, as well as the clinic groups from several hospitals. This network works on requests of cooperative projects between the different basic, applied and clinic investigation groups, aiming to transfer the results obtained in the bench to the real clinic practice. The RICET is part of a group of selected thematic networks and funded by the Spanish Innovation Ministry. Its main objective is to support the National Health System (SNS) in tropical diseases diagnosis, treatment and control, through investigation and formation. This way, understanding between the investigation groups is encouraged, easing the use of shared resources and associated personnel, aggregating value to the investigations. Among the specific objectives of the RICET investigation program are increasing diagnosis; seeking new therapeutic formulas, both drug-chemical level as developing new vaccines and immunotherapies; studying and recommending control policies; deepening the study of relations between causative agent and transmitting factors.

Regarding the project developing a vaccine against leishmaniasis (Mulevaclin) which is funded by the European Union, the RICET groups acting in it are: Leishmaniasis and Chagas Disease Unit from the Carlos III Health Institute, which is the Cooperative Center from the World Health Organization (WHO) for leishmaniasis, directed by me, and I am also the coordinator Dr. José Mara Requena’s scientific project and laboratory, in the Severo Ochoa Molecular Biology Center, at the Universidad Autónoma de Madrid.

BSTM: How is this vaccine different from the other findings until now? Will it be recommended for all those infected by leishmaniasis?

J.M: The vaccine will follow the context of the European project, and aims to elaborate an innovative formula where two antigens from the parasite are combined: one antigen from the transmitter’s saliva (sandfly) and a last generation adjuvant, in virosome particles to increase its effectiveness. This vaccine is meant for those at risk of contracting visceral leishmaniasis.

BSTM: Why will it be a reality this time?

J.M: The project, that has just started, is 5 years long. It is a multinational project starting from a series of the parasite’s molecules, responsible for causing the diseases (antigens) and also a molecule from the transmitting insect (sandfly).

A very important part of the real success possibilities that was valued by the EU in this project, is the companies and research groups gathering for the development and making it possible to create a vaccine for humans with real possibilities.

The Project coordinator is Etna Biotech, an Italian company that usually produces vaccines and immunotherapies for infectious diseases, and that understood that a vaccine against human leishmaniasis might have commercial interests. Until now the vaccine was seen as impossible, if developed by public powers, once the pharmaceutical companies were not interested in its distribution and commercialization. Leihmaniasis are an unassisted disease. Firstly, the commercial interest would center in India and Brazil. These countries represent emerging economies and a few years ago, would be impossible, but now with economic growth, it is possible to pay for this kind of treatment. The vaccine, considered a public health tool will allow controlling the disease, even if not eradicated in a first moment.

Until now the only institution that had relevant results towards the development of a vaccine against leishmaniasis, with real possibility of human testing, was the Seattle Infectious Disease Research Institute and will provide one of the molecules that form the new vaccine, as well as the adjuvant.

The partners involved validate the dimension of the project. AMVAC, a Swedish company working with vaccine development, will be responsible for the logistics and industrial production, meeting the necessary quality control levels. The Instituto Superiore de Sanità (ISS) will be responsible for quality control. From the Portugal Molecular & Celular Biology Institute we will have the pre-clinic studies in mice. In Spain, the groups from the National Microbiology Center and Severo Ochoa Molecular Biology Center – belonging to the RICET -, the first will conduct the evaluation of the vaccine in humans, while the second, for other molecules, will conduct tests with mice. The Swiss Tropical and Public Health Institute (STPI) will conduct the phases I/II tests in people and the Czech company Meditox will develop the toxicity studies in animals.

BSTM: How relevant is the possibility of having a vaccine against leishmaniasis? How would it affect the lives of those already infected? What are the advantages?

J.M: The leishmaniasis are a public health problem raising in many countries because of factors as demographic differences; global warming; social conditions; malnutrition; immune deficiency conditions due to HIV/AIDS infections. These factors contribute to the increase in the disease’s number of cases and geographic extension. The treatment is not 100% effective and not all infected people have access to it, this is why the vaccine is considered the best cost/benefit approach for the control of the disease in humans, and will greatly reduce the mortality from leishmaniasis.

It must be considered that leishmaniasis is understood as a disease of the poor among the poor, and for this, an effective vaccine would be in this case, not only in a public health tool, but also a developing tool for these least favored populations.

BSTM: Since there is a possibility to create the vaccine, why it has not been tested clinically? What is left for this to happen?

J.M: The vaccine is not completely tested, still in development. Conducting clinic tests to confirm its effectiveness is very expensive, extremely expensive, and that is the main barrier to develop a vaccine, this is why many promising vaccines stop in the pre-clinic phase, for not having enough money. For this reason, it is necessary to have a public-private partnership to conduct clinic tests in phases I and II, as happens with Mulevaclin. Besides the economic factor, having direct and indirect evidences that the vaccine is effective in humans is very important.

BSTM: Why is there no funding for a solution capable of saving so many lives? What is the expectation?

J.M: Because the companies’ priorities are others and they choose to invest in profitable vaccines and drugs. A vaccine against human visceral leishmaniasis would not be profitable in a first stage, because it would be directed for the populations or the governments, and neither could afford it. At this moment, the economic development of endemic countries for leishmaniasis as Brazil and India, allow us to think that a vaccine against visceral leishmaniasis could have a market or be included in these countries national immunization programs.

The critical point of the investigation

The critical point of this project are the tests in phases I and II. They are the toxicity and immunogenicity tests conducted in people and to do it, we need experimental evidences that the vaccine works. If in this project the vaccine were not being made from scratch, we would have to resort to all these evidences from the beginning, and time would not be enough, we would need from 10 to 15 years, as other innovative medications. However, we started from three molecules that already proved positive.

The project’s phases

The work to be conducted for the next five years will pass by the following phases:

Dose testing and formulation in rodents;
Industrial production and formulation standardization;
Production quality aspects
Toxicity tests in rodents and rabbits;
Clinical evaluation in humans (3rd, 4th and 5th years)

What will happen in five years that we do not have now?

Having possibilities and converting them to a reality is what allows a pharmaceutical company to bet in a vaccine and invest large amounts of money in a Phase III test, this is, getting out of the laboratory and vaccinating 2 or 3 thousand people in a zone and evaluating though time what protection was achieved. The cost of this is not cheap at all. In 5 years we will have the test to evaluate if a vaccine against leishmaniasis is toxic, able to induce a protective response to the parasite and above all, if it is possible to mass produce.…