Manifesto para incentivar P&D de testes rápidos para leishmaniose cutânea é lançado no WorldLeish 7

Por meio do Manifesto, pesquisadores se comprometem a contribuir criando uma agenda estratégica comum que vise a produção, validação, implementação e acesso a novas ferramentas de diagnóstico adequadas para a LC

A Rede de Pesquisadores e Colaboradores em Leishmanioses (redeLEISH) lançou durante o WorldLEISH 7, mais importante evento sobre as leishmanioses no mundo, um Manifesto que atenta para a necessidade urgente de se desenvolver técnicas de diagnóstico de simples realização para a leishmaniose cutânea (LC). O documento, que é voltado para a comunidade científica, autoridades sanitárias e financiadores, ressalta o ambiente desafiador dos países endêmicos e a necessidade urgente de mais incentivos para a pesquisa e desenvolvimento (P&D) de testes diagnósticos para a LC. O Manifesto pode ser assinado por qualquer membro da comunidade científica. O documento vai circular durante as reuniões ChagasLeish, evento satélite que será realizado simultaneamente ao Congresso da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical (MEDTROP), que ocorrerá, de 13 a 16 de novembro, Em Belém (PA).

As leishmanioses em todas suas formas clínicas se inserem na lista de doenças tropicais negligenciadas da Organização Mundial da Saúde (OMS) por estarem intimamente ligadas à pobreza e à baixa taxa de inovação farmacêutica e biotecnológica. Cerca de um milhão de pessoas são acometidas pela leishmaniose cutânea por ano no mundo. Embora provoque lesões desfigurantes e, por vezes, incapacitantes, a doença ainda desperta pouquíssimo interesse de governos, indústria farmacêutica e tomadores de decisão. De acordo com o relatório do G-Finder, em 2020 apenas 0,1 milhão de dólares haviam sido investidos em P&D para o diagnóstico das leishmanioses, representando menos de 0,5% do financiamento total da P&D para a doença (45 milhões de dólares).

“Espera-se que este Manifesto possa chamar atenção da comunidade científica, agentes financiadores e autoridades de saúde para a necessidade de maiores incentivos para a P&D de testes diagnósticos rápidos para a LC, que apresentem alto desempenho, e possam ser facilmente realizados na atenção primária, a partir de amostras coletadas de forma minimamente invasiva”, destaca a Dra. Joelle Rode, da Iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi, na sigla em inglês). Ainda segundo ela, ao assinarem o Manifesto, os pesquisadores presentes na reunião da redeLEISH, realizada durante o Congresso WL7 em Cartagena de Índias, se comprometeram em contribuir para criar uma agenda estratégica comum que vise a produção, validação, implementação e acesso a novas ferramentas de diagnóstico adequadas para a LC, em consonância com as Ações Críticas do roteiro 2030 para Doenças Tropicais Negligenciadas da OMS.

A leishmaniose cutânea é considerada uma das enfermidades mais estigmatizantes dentre as Doenças Tropicais Negligenciadas (DTN), entretanto os aspectos psicossociais que a cercam ainda tendem a ser subestimados por governos, formuladores de políticas públicas e até profissionais de saúde. Estudos realizados em diversos países indicam que pessoas que vivem com LC apresentam comprometimento de autoestima, altas taxas de depressão e transtornos de ansiedade. As lesões e as cicatrizes decorrentes da enfermidade comprometem a qualidade de vida e a saúde psíquica dos pacientes, que sofrem com a condenação moral e a consequente vulnerabilidade econômica.

Atualmente os esforços na busca de novos tratamentos e os recursos disponíveis se dirigem em grande parte à leishmaniose visceral. Questionada por que muito pouco se dirige à forma cutânea, a Dra. Rode explica que de uma maneira geral os recursos para as leishmanioses são escassos. “Por não ser uma doença fatal, a LC recebe ainda menos atenção em termos de P&D e de estratégias efetivas de intervenção, embora tenha uma ampla distribuição geográfica, com uma estimativa de 600 mil a 1 milhão de novos casos ocorrendo anualmente, e sendo responsável por causar lesões cutâneas crônicas e desfigurantes, resultando em uma carga significativa de morbidade, estigma social, e problemas psicológicos, aspectos que muitas vezes são também negligenciados”, lamenta. A Dra. Rode enfatiza ainda que a LC afeta principalmente populações pobres em países de renda baixa e média, que, com recursos limitados, ainda precisam lutar contra outras doenças com alto impacto na saúde pública. “Em consequência, os esforços dedicados ao diagnóstico, tratamento e controle da LC continuam insuficientes”, completa.

Desafio do diagnóstico da LC

A disponibilidade de ferramentas adequadas para o diagnóstico da LC é um pré-requisito para atingir as metas de controle da doença estabelecidas pela OMS no Roteiro para as DTN 2021-2030 (https://www.who.int/publications/i/item/9789240010352), de que 85% de todos os casos de LC sejam detectados e 95% dos reportados tratados. Entretanto, os métodos atualmente disponíveis apresentam diversas limitações, tais como uma sensibilidade limitada que pode variar em função de diversos fatores, entre eles a espécie de Leishmania, o método de coleta das amostras e a duração da lesão; a necessidade de profissionais treinados ou de infraestrutura, ou a complexidade e o alto custo. A Dra. Rode detalha que os critérios mínimos necessários para o desenvolvimento de um teste rápido ideal já foram consensuados em um documento-base (Target-Product-Profile – TPP), desenvolvido pela Fundação para Novos Diagnósticos Inovadores (FIND), juntamente com especialistas, o qual foi aprovado recentemente pelo Grupo Assessor Técnico da OMS para o Diagnóstico de Enfermidades Tropicais Desatendidas (WHO DTAG).

“Desta forma, o desenvolvimento e validação de um teste diagnostico com base nestes parâmetros mínimos definidos deve ser uma estratégia prioritária para todos os atores envolvidos na luta contra a doença. Isso vai requerer maiores investimentos, o que constitui um grande desafio, considerando a escassez de recursos. Ainda tem um longo percurso até chegar a um teste ideal, ainda mais se consideramos a diversidade das espécies de Leishmania envolvidas e das manifestações clínicas da doença. Neste sentindo, esperamos que o Manifesto possa alertar para esta necessidade não atendida e contribuir para acelerar o processo”, destaca.

Ela atenta ainda que, devido à complexidade do ciclo de transmissão da LC, envolvendo hospedeiro humano ou animal, diversas espécies do parasita Leishmania, e diferentes espécies de insetos vetores flebotomíneos, as estratégias de controle da doença devem incluir diversas intervenções, realizadas de forma integrada e colaborativa. Segundo a Dra. Rode, uma das mais importantes é o diagnóstico e tratamento adequado precoces, que reduz a transmissão da doença, assim como os riscos de morbidade e incapacidades. A falta de testes diagnósticos rápidos apropriados e acessíveis dificulta a detecção oportuna e o tratamento precoce, aumentando o sofrimento das pessoas afetadas pela doença.

Trabalho desenvolvido pela DNDi para a LC

O objetivo da DNDi é desenvolver tratamentos de curta duração, eficazes, seguros, acessíveis e adaptados a todas as formas da doença, incluindo tratamentos orais, tópicos e imunomoduladores. Para isso, a instituição trabalha com estratégias de curto e longo prazo. A curto prazo, a DNDi busca aprimorar tratamentos já existentes, combinando opções terapêuticas, com o objetivo de melhorar a eficácia e a segurança e reduzir o tempo de administração dos tratamentos. Neste eixo, a Iniciativa concluiu um ensaio clínico de fase II multicêntrico para avaliar a eficácia e segurança de uma combinação de uma única sessão de termoterapia com um ciclo de 21 dias de miltefosina, único medicamento oral existente para tratar as leishmanioses. Os resultados finais deste estudo mostrando uma taxa de cura no D90 de 80,3% para a combinação, nortearam a decisão de proceder para um ensaio clínico randomizado, aberto, multicêntrico de fase III, que visa avaliar esta combinação de termoterapia com 21 dias de miltefosina para o tratamento da leishmaniose cutânea não complicada no Novo Mundo. Este estudo clínico está atualmente sendo conduzido com instituições parceiras em quatro países (Brasil, Peru, Panama e Bolívia), com resultados esperados para início de 2024.

A longo prazo, a DNDi almeja desenvolver um tratamento oral que seja adaptado aos contextos das populações afetadas, a partir de novas entidades químicas. Desde 2015 os esforços de triagem e de descoberta de compostos para a leishmaniose visceral (LV) foram expandidos e incluíram espécies de Leishmania que causam LC. Atualmente, com a participação de vários grupos de pesquisa ao redor do mundo e companhias farmacêuticas, cinco novos candidatos a medicamentos orais, com diferentes mecanismos de ação e com atividade leishmanicida tanto contra espécies causadores da LV como da LC encontram-se em desenvolvimento clínico.

Uma outra abordagem inclui o desenvolvimento, junto com diversos parceiros, de um imunomodulador, o CpG-D35, para estimular a eliminação dos parasitas fortalecendo as respostas imunológicas do hospedeiro. O uso de um imunomodulador em combinação com um antiparasitário constitui um dos pilares da estratégia da DNDi para melhorar o tratamento das formas complicadas de LC. Um primeiro ensaio clínico de Fase I de dose única ascendente com o CpG-D35, realizado no Reino Unido em voluntários sadios, terminou em novembro de 2021. Com base nos resultados preliminares, que indicam que o CpG-D35 é seguro e provoca os efeitos imunológicos esperados, está sendo preparado um estudo de dose múltipla ascendente em pacientes com leishmaniose cutânea não complicada no Novo Mundo.

RedeLEISH

A DNDi coordena ainda a redeLEISH, uma rede de Pesquisadores e Colaboradores em Leishmanioses, que tem por objetivo apoiar a implementação de ensaios clínicos voltados para a LC, promover o intercâmbio de informações técnicas e científicas, a realização de projetos colaborativos de pesquisa e a harmonização de critérios para condução de ensaios clínicos, assim como identificar prioridades de pesquisa. Nesta perspectiva, o desenvolvimento de testes diagnósticos para a LC foi identificado como uma prioridade de colaboração pelos membros da rede, o que levou ao lançamento do Manifesto. A iniciativa funciona através de um fórum virtual, para facilitar o intercâmbio técnico-científico; da publicação de informativos anuais; e de reuniões presenciais, que permitem a identificação de prioridades de pesquisa e a articulação de projetos colaborativos. Fundada em 2014, atualmente a rede reúne mais de 200 especialistas, de mais de 91 instituições, em 28 países.