Combinação de drogas já utilizadas podem ser nova opção para tratamento das leishmanioses Combination of drugs in use can

Incidência das leishmanioses visceral e tegumentar é muito alta no Brasil e está se expandindo para todo o território nacional, ocasionando morbidade e mortalidade mais elevada que a dengue

“A associação de drogas pode ser considerada uma inovação na busca da cura das leishmanioses, porque, até agora, o tratamento estava fundamentado na utilização de drogas isoladas”, revela Dorcas Lamounier Costa, doutora em Infectologia e Medicina Tropical pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), professora e coordenadora do Curso de Medicina da Universidade Federal do Piauí (UFPI). Ela salienta que o trabalho de Musa e cols no Quênia, comparou a associação de duas drogas já conhecidas e com reconhecida eficácia (antimonial pentavalente e paramomicina) com a medicação padrão isolada (antimonial pentavalente). Não é um estudo relacionado a novas drogas. 

Dra. Dorcas explica que a procura pelo tratamento com combinações de drogas tem sua justificativa nos altos índices de falha terapêutica que têm sido observados na Ásia e na África. Segundo ela, na teoria, este princípio utilizado é similar ao da associação de antibióticos para o tratamento de infecções bacterianas. “Medicamentos com modos de ação diferentes poderiam apresentar efeitos sinérgicos e por isto ser administrados em doses ou períodos menores, o que resultaria em maior eficácia e menor toxicidade”, avalia a possibilidade ao ressaltar que a incidência das leishmanioses – visceral e tegumentar – é muito alta no Brasil e está se expandindo para todo o território nacional, ocasionando grande morbidade e mortalidade mais elevada que a dengue.

Entretanto, a doutora em Infectologia e Medicina Tropical acredita que o Brasil não recomendará esse tratamento combinado antes que se tenha o resultado de um ensaio clínico nacional avaliando a eficácia e a toxicidade de antimoniais, anfotericina e da combinação de anfotericina e antimonial. “A recomendação do esquema combinado, aprovado no Quênia, ficará na dependência da confirmação da segurança e da eficácia deste esquema nas Américas. É preciso analisar, a partir de estudos locais, visto que a doença apresenta grande diversidade nos diferentes continentes”, atenta. Ela argumenta que os esquemas combinados envolvem a associação de drogas antigas. “Precisamos continuar procurando novas alternativas terapêuticas, seja pelo desenvolvimento de novas medicações ou pela associação de drogas já conhecidas”, ressalta.

Tratamento para diferentes agentes
Não é possível extrapolar os resultados de pesquisas realizadas sobre leishmaniose visceral nas diferentes regiões do globo. No Velho Mundo, a doença é causada pela Leishmania donovani, e nas Américas o agente etiológico é a Leishmania chagasi, aponta Dra. Dorcas. Ela pondera que a emergência de resistência aos animoniais, provavelmente associada à particularidade do parasito, despertou a necessidade em se buscar alternativas de tratamento. “Contudo, os antimoniais pentavelentes, ainda representam a base do tratamento das leishmanioses visceral e tegumentar na maior parte das regiões do mundo. O desoxicolato de anfotericina B e as apresentações lipossomal e lipídica da anfotericina B também continuam eficazes no tratamento da doença, mesmo quando usadas isoladamente”, assegura ao comentar que a paramomicina seria outra opção, mas ainda não foi testada e também não é comercializada no Brasil.

O arsenal terapêutico para as leishmanioses é muito reduzido. Todas as medicações em uso são potencialmente tóxicas, nenhuma é totalmente eficaz, e todas, a não ser a miltefosina – que não é utilizada no Brasil – são para uso parenteral. “Precisamos continuar buscando novas alternativas para o tratamento anti-leishmania e também novos tratamentos adjuvantes que possam, por exemplo, reduzir a atividade inflamatória”, assinala Dra. Dorcas ao realçar que o desenvolvimento de vacinas preventivas ou curativas é um alvo a ser perseguido com persistência e otimismo, embora não haja ainda a sinalização de uma vacina candidata comprovadamente eficaz. Ela reconhece que as pesquisas em andamento ainda são muito incipientes.

Brasil também estuda combinação
Um ensaio clínico multicêntrico está sendo desenvolvido no Brasil desde 2010 e quatro esquemas terapêuticos estão sendo testados. Um deles envolve a associação de anfotericina lipossomal e antimoniato de meglumina. Contudo, de acordo com Dra. Dorcas, não é possível antecipar o benefício que esta associação de drogas trará. “Pode ser que o tratamento combinado venha a se consagrar como o mais eficaz, mais curto e menos tóxico. Mas é necessário acompanhar o andamento dos ensaios clínicos para que se tenha certeza de que a associação de drogas não resultará em toxicidade sinérgica, ou em maior incidência de recidivas, ou em menor eficácia”, observa.

Entretanto ela destaca que qualquer novo tratamento deve ser visto como potencialmente perigoso, pois os eventos adversos são imprevisíveis. Por isto, defende que a introdução de novos fármacos ou a seleção de novas associações de drogas antigas deve ser precedida de ensaios clínicos de alta qualidade, realizados em grupos reduzidos de voluntários, medindo eficácia e segurança destes tratamentos.

“O Brasil, sendo a maior potência econômica da América Latina, tem o dever de liderar estas pesquisas, de promover a busca de soluções específicas para a leishmaniose do Novo Mundo”, defende a doutora em Infectologia e Medicina Tropical ao alertar que a experiência demonstra que nem todo conhecimento que se aplica à leishmaniose visceral do Velho Mundo se aplicará ao Novo Mundo.

The incidence of visceral and tegumentary leishmaniasis is very high in Brazil and spreads all over the country, eading to more morbidity and mortality than dengue fever

“The association of drugs can be considered an innovation when seeking the cure of the leishmaniasis, because, until now, the treatment was based in using isolated drugs”, reveals Dorcas Lamounier Costa, specialist in infectious diseases. She finished her DSc in Tropical Medicine at the Federal University of Minas Gerais (FUMG). Currently, she is a professor and the coordinator of Medical Course at the Federal University of Piaui (FUPI). She highlights that the Musa and cols work in Kenya, compared the association of two known and recognized efficiency drugs (pentavalent antimony and paramomycin) with the standard isolated medication (pentavalent antimony). It is not a study related to new drugs. 

Dr. Dorcas explains that seeking the treatment with drug combination is justified by the high levels of therapy failure observed in Asia and Africa. According to her, in theory, this principle is the same used when associating antibiotic drugs for bacterial infection treatments. “Medications with different actions could present synergic effects and then be administered in smaller doses or shorter periods, what would result in greater efficacy and lower toxicity”, evaluates the possibility while highlighting that the leishmaniasis incidence – visceral and tegumentary – is very high in Brazil and is expanding all over the country, leading to great morbidity and mortality, higher that of dengue fever.

However, the doctor in Infectious Diseases and Tropical Medicine believes that Brazil will not recommend this combined treatment prior to a national clinical essay, evaluating the efficacy and toxicity of antimony, amphotericin B and the combination of amphotericin B and antimony. “The combined scheme recommendation, approved in Kenya, relies on its security and efficacy to be confirmed in the Americas. It is necessary to analyze from local studies, once the disease presents great diversity in the different continents”, she warns. She argues that the combined schemes involve the association of old drugs. “We need to keep searching for new therapy alternatives, whether by developing new drugs or by associating known drugs”, she points out.

Treatment for different agents

It is not possible to extrapolate the results of researches on visceral leishmaniasis in different regions of the globe. In the Old World, the disease is caused by Leishmania donovani, and in the Americas the causative agent is the Leishmania chagasi, highlights Dr. Costa. She balances that the emergence of the antimony resistance, probably associated to parasite particularities, has sparked the need to seek treatment alternatives. “However, the pentavalent antimonies are still the basis of visceral and integumentary leishmaniasis treatment in most of the world’s regions. Amphotericin B deoxycholate and the liposomal and lipidic amphotericin B presentations are still effective for the treatment, even when used separately”, she assures, while commenting that paramomycin would be another option, but has not been tested and is not commercialized in Brazil.

The therapeutic arsenal against the leishmaniasis is very small. All medications in use are highly toxic, and none is totally effective, and all but miltefosine – that is not used in Brazil – are for parenteral use. “We need to keep seeking new alternatives for anti-Leishmania treatment and also new adjuvant treatments that may, for example, decrease the inflammatory activity”, signs Dr. Dorcas while highlighting that the development of preventive and curative vaccines is a pursuit to be followed with persistence and optimism, although there are still no signs of a candidate vaccine proven to be effective. She recognizes that researches in course are still very incipient.

Brazil also studies combination

A multicenter essay is being developed in Brazil since 2010 and four therapy schemes are being tested. One of them involves the association of liposomal amphotericin and meglumine antimonite. Nevertheless, according to Dr. Costa, it is not possible to predict the benefit this drug association might bring. “It is possible that the combined treatment turns out to be more effective, shorter and less toxic. But it is necessary to monitor the clinical essays progress in order to be sure that the drug association will not bring a synergic toxicity, or in greater relapse, or in lower efficacy”, observes.

However, she highlights that any new treatment must be seen as potentially dangerous, since the adverse events are unpredictable. For this reason, she advocates that the introduction of new drugs or the selection of new association of old drugs must be preceded by high quality clinical essays, in reduced groups of volunteers, evaluating the efficacy and safety of these treatments.

“Brazil, being the largest economic power in Latin America, has the obligation to lead these researches, to promote the search for specific solutions for leishmaniasis in the New World”, defends the doctor while alerting again that the experience demonstrates that not all knowledge from the Old World applies to visceral leishmaniasis in the New World.

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