Relato de caso: Reativação da doença de Chagas após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas

Na América Latina, estudos relatam taxas de reativação em casos de TCTH autólogo e alogênico entre 17% e 40%

Chalela CM et al. – Reativação da doença de Chagas

Claudia Marcela Chalela[1], Angela Maria Peña[1],[2], Angela Maria Roa[1],

David L. Reyes[1], Jennifer Paola Rueda[1], Luis Antonio Salazar[1],[2], Manuel Rosales[2],

Edgar David Gomez[1],[3], Edgar Augusto Bernal[4] and Claudia Lucia Sossa Melo[1],[2]

[1]. Universidad Autónoma de Bucaramanga, Faculty of Health Sciences, Bucaramanga, Santander, Colombia. [2]. Hematopoietic and Stem Cell Transplantation Unit, Clínica FOSCAL, Floridablanca, Santander, Colombia. [3]. Clínica FOSCAL, Department of Internal Medicine, Floridablanca, Santander, Colombia. [4]. Clínica FOSCAL, Department of Infectious Diseases, Floridablanca, Santander, Colombia.

Autor correspondente: Dr. Claudia Lucia Sossa Melo.

e-mail: claudiasossa@gmail.com

https://orcid.org/0000-0001-9876-222X

Recebido em 11 de maio de 2020

Aceito em 24 de setembro de 2020

Palavras-chave: Transplante de células-tronco. Doença de Chagas Trypanosoma cruzi.

Resumo

A doença de Chagas (DC) é uma zoonose protozoária causada pelo Trypanosoma cruzi. A reativação da DC ocorre por meio de imunossupressão induzida por drogas antes e durante o transplante. Aqui, relatamos o caso de um homem de 62 anos com diagnóstico de linfoma de Hodgkin clássico que recebeu quimioterapia de condicionamento altamente agressiva antes de ser submetido ao transplante de células-tronco (TCT). O paciente apresentou teste positivo para DC na avaliação pré-transplante. O paciente apresentou febre persistente e níveis elevados de proteína C-reativa antes e após o TST, e foi tratado com antibióticos. O teste de Micro-Strout mostrou evidência de tripomastigotas e ele foi tratado com benznidazol até queo teste tivesse resultado negativo. Pacientes soropositivos pós-transplante devem ser rastreados para possível reativação.

Introdução

A doença de Chagas (DC) é uma zoonose causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruzi), responsável pela maior morbimortalidade relacionada às infecções parasitárias no hemisfério ocidental, afetando aproximadamente 7 milhões de pessoas em todo o mundo1. Atualmente, a DC é endêmica na América Latina, com aproximadamente 6 milhões de pessoas infectadas, e é um grande problema de saúde pública na América Central e do Sul, com uma taxa de incidência de 28.000 casos por ano2. Na Colômbia, aproximadamente 437,960 pessoas estão infectadas com uma prevalência de infeção por T. cruzi estimada em 0.956 por 100 habitantes1.

A DC geralmente ocorre em dois estágios, sendo um estágio agudo e um estágio crônico. O estágio agudo geralmente dura de quatro a oito semanas e é caracterizado por alta parasitemia e carga parasitária nos tecidos. Os sintomas incluem febre, hepatoesplenomegalia, edema palpebral e miocardite. A fase crônica compreende duas fases distintas distinguíveis: uma fase latente ou indeterminada na qual os anticorpos anti-T.cruzi estão presentes, mas não são identificados sinais ou sintomas de cardiomiopatia de Chagas ou envolvimento gastrointestinal, seguidos de uma fase determinante ou clínica com patologias cardíacas, digestivas e cardiodigestivas prevalentes3. A reativação da doença ocorre quando o sistema imunológico de um hospedeiro cronicamente infectado é suprimido ou comprometido, reduzindo assim sua capacidade de controlar a infecção e permite o reaparecimento de sintomas agudos. A reativação do DC observado após o transplante pode estar relacionada à imunossupressão pós-transplante4.

RELATO DO CASO

Um homem colombiano de 62 anos diagnosticado com linfoma clássico de Hodgkin (HL) em outubro de 2014 foi tratado com seis ciclos de ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) até que a remissão completa fosse alcançada. Após a recidiva da doença em janeiro de 2016, a próxima estratégia de manejo implementável foi o transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogos (HSCT). Na avaliação pré-transplante, o paciente testou positivo para DC após testes sorológicos, mas não foram observadas anormalidades cardíacas em seu eletrocardiograma ou ecocardiograma. O paciente recebeu quimioterapia de resgate com três ciclos de ESHAP (etoposida, metilprednisolona, citarabina e cisplatina) seguido por um regime condicionante de BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine e melphalan). Em junho de 2016, três dias antes do transplante, o paciente apresentou febre com elevados níveis de proteína C-reativa, sem evidência clínica de infecção e culturas sanguíneas negativas. O tratamento com meropenem foi iniciado e três dias depois, em 9, de junho de 2016, as células-tronco hematopoéticas (11.14×106/kg) foram infundidas. No dia 2 pós-TCTH, após outro episódio de febre, a vancomicina foi adicionada à terapia. As culturas de sangue e urina foram negativas e os estudos de imagem não mostraram evidências de infecção. Apesar do tratamento antibiótico empírico por 10 dias, o paciente apresentou febre persistente e níveis elevados de proteína C reativa. A estratégia de tratamento incluiu aumento da administração de meropenem, tigeciclina, amicacina e caspofungina. O enxerto mieloide ocorreu no 12º dia pós-TCTH. No 17º dia pós-TCTH, a febre persistiu e o paciente recebeu antibiótico polimixina B. Infelizmente, a triagem para reativação de DC não foi realizada durante as primeiras duas semanas após o transplante. Em seguida, foi realizado o teste de micro-Strout, que evidenciou presença de tripomastigotas (Figura 1). mas sem alterações cutâneas, como nódulos, pápulas, úlceras ou paniculite. O exame neurológico era normal. A eletrocardiografia revelou ritmo sinusal normal e o ecocardiograma mostrou derrame pleural leve, sem evidências de prolongamento da contração isovolumétrica e dos tempos de relaxamento ou dilatação das câmaras cardíacas. A tomografia computadorizada de tórax foi normal e a tomografia computadorizada de abdome mostrava esplenomegalia leve, mas sem aumento do fígado. Hemograma, testes de função hepática, mielograma e resultados de biópsia de medula óssea também foram normais. Confirmada a reativação da DC, foi iniciada terapia com nifurtimox na dosagem de 120 mg/dia. O acompanhamento parasitológico foi realizado com testes semanais de micro-Strout, até que o paciente apresentasse resultado negativo, o que foi observado após três semanas. Além disso, o paciente apresentava falência primária do enxerto, necessitando de várias transfusões de plaquetas. O tratamento ambulatorial com nifurtimox foi mantido até o paciente completar 60 dias de tratamento.

Em outubro de 2016, 54 dias após o término do tratamento com nifurtimox, o paciente deu entrada no hospital com sintomas, como fraqueza geral, fadiga, febre intermitente, edema facial, e apresentou teste de micro-Strout positivo. O tratamento foi iniciado com benznidazol na dosagem de 300 mg/dia por 60 dias, e o teste de micro-Strout de acompanhamento foi negativo três semanas depois. Outros controles parasitológicos também foram negativos. O paciente não apresenta testes de micro-Strout positivos ou sintomas sugestivos de reativação da doença desde então.

Em janeiro de 2017, o paciente apresentou recidiva precoce de LH, que foi confirmada por tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostrando gânglio acentuadamente hipermetabólico seguido por biópsia de gânglio axilar positiva. Atualmente, ele está em tratamento para LH; no entanto, não há evidência de reativação da DC ou complicações associadas à doença.

DISCUSSÃO

A reativação da DC geralmente está associada ao estado de imunossupressão. Vários casos de reativação após transplante de órgão sólido ou células-tronco hematopoéticas, uso crônico de imunossupressores ou imunossupressão devido a doenças crônicas, como infecção por HIV, foram relatados. Na América Latina, estudos relatam taxas de reativação em casos de TCTH autólogo e alogênico entre 17% e 40% 5. A imunossupressão induzida para evitar a rejeição de órgãos em pacientes transplantados causa uma interrupção no sistema imunológico, que pode resultar na reativação da DC6 crônica.

FIGURA 1: Teste de Micro-Strout do paciente mostrando tripomastigotas em amostra de sangue periférico

Durante a fase latente ou indeterminada da DC, o equilíbrio entre as respostas das células T no hospedeiro mantém um equilíbrio controlando a infecção e destrói tanto tripomastigotas quanto amastigotas intracelulares, limitando assim o dano de tecidos e consequentes sintomas7. Os linfócitos CD4 são as células predominantes que induzem imunidade protetora na infecção da doença de Chagas8. Estudos em camundongos e humanos mostraram que as células T de suporte tipo 1 direcionam a elicitação da resposta do anticorpo, a ativação de outras células T, como os linfócitos CD8 e a ativação de fagócitos para matar o parasita8,9. As células T CD8 podem controlar a infecção pela secreção de citocinas que induzem a atividade microbicida e lítica da célula hospedeira9. Esses mecanismos são cruciais para controlar a parasitemia e a infecção.

A quimioterapia altamente agressiva, administrada a pacientes transplantados antes do procedimento, induz imunossupressão grave que causa depleção de linfócitos CD4 e CD8 A deficiência das células essenciais para a indução da resposta imune rompe o equilíbrio para evitar a progressão da forma crônica indeterminada para a sintomática em um indivíduo cronicamente infectado10. Esse desequilíbrio deva a um aumento da carga parasitária e eventualmente provoca a reativação da DC.

A reativação da DC pode ocorrer como uma síndrome febril que se assemelha à falha aguda do enxerto. As manifestações clínicas de reativação da doença em pacientes imunossuprimidos também incluem miocardite, sintomas cutâneos, como nódulos subcutâneos, pápulas, úlceras ou paniculite, anemia, icterícia, hepatite e meningoencefalite3. No presente caso, a exaustão celular induzida por longas terapias imunossupressoras resultou na reativação da DC latente que ocorreu como uma síndrome febril.

Embora o diagnóstico de DC crônica dependa de métodos sorológicos, os pacientes imunossuprimidos ou que receberam ou continuam recebendo terapia imunossupressora podem apresentar resultado negativo na análise de detecção de anticorpos. Para diagnosticar a reativação da DC em pacientes imunocomprometidos, recomenda-se o diagnóstico parasitológico por métodos diretos, como o teste de Strout ou microhematócrito e, se possível, PCR quantitativo11. Embora a PCR qualitativa seja mais sensível do que outros métodos parasitológicos, os resultados positivos da PCR qualitativa, bem como os métodos parasitológicos indiretos (hemoculturas), também podem ser considerados na doença crônica na ausência de reativação. Por outro lado, a PCR quantitativa pode detectar e diferenciar a parasitemia de baixo nível observada na DC crônica dos altos níveis de parasitemia observados durante a reativação da DC12,13. Portanto, o diagnóstico de reativação da DC deve ser baseado em PCR quantitativo e/ou exame microscópico da camada leucocitária ou sangue fresco3,12.

Em 2011, um grupo de pesquisa com especialistas em doença de Chagas publicou recomendações baseadas em evidências para a triagem de doadores, exames de acompanhamento e tratamento de receptores de órgãos de doadores infectados (Chin-Hong et al., 2011). A reativação da DC pode ser tratada com benznidazol ou nifurtimox, por serem os únicos dois medicamentos com eficácia comprovada contra a DC14. O consenso recomenda o benznidazol como tratamento de primeira linha, uma vez que é melhor tolerado pelos receptores de transplante e tem menos interações medicamentosas do que o nifurtimox. Nifurtimox é administrado em pacientes que não toleram o benznidazol ou se alguma terapia anterior falhou14. Nifurtimox foi administrado como o tratamento de primeira linha para o paciente discutido neste relato de caso, uma vez que o benznidazol não estava disponível no hospital no momento do diagnóstico.

Em um estudo prospectivo conduzido por Altclas et al. na Argentina, foi avaliado o efeito da terapia preventiva em uma coorte de 22 pacientes com DC submetidos a transplante de medula óssea, e os autores recomendaram o tratamento com benznidazol quando apresentar manifestações clínicas ou subclínicas de DC. Eles descobriram que a terapia com benznidazol por pelo menos 30 dias em receptores de DC reativados era a estratégia mais adequada para eliminar a parasitemia e prevenir novos episódios de reativação em pacientes de TCTH com DC latente6.

Além disso, uma revisão sistemática que avaliou o diagnóstico e o tratamento da DC nos Estados Unidos concluiu que os pacientes que realizaram transplante e apresentaram reativação da infecção foram tratados com doses padrão de benznidazol por 30 a 180 dias, o que acabou resultando na resolução dos sintomas e redução da parasitemia3.

Os médicos não alcançaram um consenso sobre o uso do tratamento profilático para prevenir a reativação da DC em pacientes imunocomprometidos. Os dados sobre a eficácia do tratamento profilático são insuficientes e os benefícios da profilaxia secundária não foram estabelecidos até o momento3.

As recomendações atuais para monitoramento de pacientes soropositivos pós-transplante propõem o uso de controles parasitológicos sistemáticos, juntamente com exames de rotina para detecção de sinais ou sintomas de reativação6. Os exames laboratoriais incluem o pré-transplante basal e exames semanais de esfregaços de sangue por microscopia ou teste molecular quantitativo por dois meses, seguidos de verificações bimestrais entre dois e seis meses após o transplante e, a partir de então, anualmente6. Além disso, a triagem parasitológica urgente deve ser realizada em caso de síndrome febril ou suspeita de reativação de DC crônica.

Nosso relato de caso destaca a importância de considerar a reativação da DC crônica como um diagnóstico altamente provável em casos de síndrome febril em um paciente pós-transplante com histórico de DC. Pacientes submetidos ao TCTH apresentam risco aumentado de reativação da DC, pois seu sistema imunológico está comprometido, o que resulta na supressão das vias envolvidas no controle da infecção. É crucial fazer a triagem de pacientes para DC que optam pelo transplante de células-tronco em países endêmicos e manter os testes parasitológicos sistemáticos em pacientes pós-transplante com doença latente. Além disso, mais pesquisas são necessárias para estudar as implicações do tratamento profilático em receptores de transplante de medula óssea com DC latente.

Contribuição dos autores

CLSM: Concepção do estudo, obtenção de dados, análise e interpretação dos dados, redação do artigo, aprovação final da versão a ser submetida; CMC: aquisição de dados; redação do artigo; aprovação final da versão a ser submetida; AMR: aquisição de dados; Redação do artigo; aprovação final da versão a ser submetida; JPR: Aquisição de dados; redação do artigo; aprovação final da versão a ser submetida; AMP: Concepção do estudo, análise e interpretação dos dados, aprovação final da versão a ser submetida; SIJ: Concepção do estudo, análise e interpretação dos dados, aprovação final da versão a ser submetida; MR: concepção do estudo, análise e interpretação dos dados, aprovação final da versão a ser submetida; LAS: Concepção do estudo, análise e interpretação dos dados, aprovação final da versão a ser submetida; DLR: aquisição de dados, redação do artigo; EDG: aquisição de dados; redação do artigo; aprovação final da versão a ser submetida; EAB: concepção do estudo, análise e interpretação dos dados, aprovação final da versão a ser submetida.

Conflito de Interesses

Os autores declaram não haver conflitos de interesses.

Referências

1. Chagas disease in Latin America: an epidemiological update based on 2010 estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43.
2. Tovar-Acero C, Negrete-Peñata J, González C, León C, Ortiz M, Chacón- Pacheco J, et al. New Scenarios of Chagas Disease Transmission in Northern Colombia. J Parasitol Res. 2017;2017:3943215.
3. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A, Marin-Nieto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007;298(18):2171-81.Chalela CM et al. – Reativação da Doença de Chagas
4. Perez CJ, Lymbery AJ, Thompson RCA. Reactivation of Chagas Disease: Implications for Global Health. Trends Parasitol. 2015;31(11):595-603.
5. Altclas J, Sinagra A, Dictar M, Luna C, Verón MT, De Rissio AM, et al. Chagas disease in bone marrow transplantation: an approach to preemptive therapy. Bone Marrow Transplant. 2005;36(2):123-9.
6. Guiang KM, Cantey P, Montgomery SP, Ailawadhi S, Qvarnstrom Y, Price T, et al. Reactivation of Chagas disease in a bone marrow transplant patient: case report and review of screening and management. Transpl Infect Dis. 2013;15(6):E264-E267.
7. de Morais CG, Castro Lima AK, Terra R, dos Santos RF, Da-Silva SA, Dutra PM. The Dialogue of the Host-Parasite Relationship: Leishmania spp. and Trypanosoma cruzi Infection. Biomed Res Int. 2015;2015:324915.
8. Brener Z, Gazzinelli RT. Immunological control of Trypanosoma cruzi infection and pathogenesis of Chagas disease. Int Arch Allergy Immunol. 1997;114(2):103-10.
9. Martin D, Tarleton R. Generation, specificity, and function of CD8+ T cells in Trypanosoma cruzi infection. Immunol Rev. 2004;201:304-17.
10. Lattes R, Lasala  MB.  Chagas  disease  in  the  immunosuppressed patient. Clin Microbiol Infect. 2014;20(4):300-9.
11. Piron M, Fisa R, Casamitjana N, López-Chejade P, Puig L, Vergés M, et al. Development of a real-time PCR assay for Trypanosoma cruzi detection in blood samples. Acta Trop. 2007;103(3):195-200.
12. Burgos JM, Begher SB, Freitas JM, Bisio M, Duffy T, Altcheh J, et al. Molecular diagnosis and typing of Trypanosoma cruzi populations and lineages in cerebral chagas disease in a patient with AIDS. Am J Trop Med Hyg. 2005;73(6):1016-8.
13. de Freitas VL, da Silva SC, Sartori AM, Bezerra RC, Westphalen EV, Molina TD, et al. Real-time PCR in HIV/Trypanosoma cruzi coinfection with and without Chagas disease reactivation: association with HIV viral load and CD4 level. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(8):e1277.
14. Chin-Hong PV, Schwartz BS, Bern C, Montgomery SP, Kontak S, Kubak B, et al. Screening and treatment of chagas disease in organ transplant recipients in the United States: recommendations from the chagas in transplant working group. Am J Transplant. 2011;11(4):672-80.