Estudo revela guerra ancestral entre sistema imune e doenças infecciosas Study reveals ancient battle between immune system and infectious diseases

As principais bactérias que causam a meningite – Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis – atacam apenas uma das partes, justamente a que tem se desenvolvido com maior rapidez, o que dificulta mais o sequestro de ferro da transferrina

Aproximadamente 40 milhões de anos. Esse é o tempo estimado que primatas e bactérias patogênicas travam uma batalha evolutiva. Enquanto nossos ancestrais desenvolveram novas defesas, agentes causadores de doenças também evoluíram para tentar neutralizá-las. É o que aponta um estudo publicado na revista Science. em dezembro de 2014

De acordo com a pesquisa, tanto os seres humanos quanto outros primatas desenvolveram um sistema para “esconder” um dos principais elementos para a sobrevivência das bactérias patogênicas – bem como para a sobrevivência da maioria dos organismos vivos, que é o ferro. Esse método de transferir átomos de ferro de uma célula para outra e mantê-los longe das bactérias é feito por meio de uma proteína chamada de transferrina, que serve como uma espécie de cofre molecular.

Já as bactérias também têm um meio de retirar o ferro da transferrina, utilizando para isso a proteína conhecida como TbpA. Nos últimos 40 milhões de anos, a TbpA evoluiu para se ligar melhor à transferrina, enquanto esta tem se aperfeiçoado para tentar escapar dessa ligação.

O estudo foi elaborado pelos doutores Matthew Barber e Nels Elde, da Universidade de Utah, em Salt Lake City, nos Estados Unidos. Os dois analisaram a evolução do DNA humano comparando com a de 20 espécies de macacos.

A transferrina tem duas partes, cada uma das quais capta um átomo de ferro. No entanto, a grande maioria das mudanças ao longo de milhões de anos ocorreu em apenas uma das partes, enquanto a outra quase não evoluiu. Por trás desta descoberta, há uma explicação: as principais bactérias que causam a meningite – a Haemophilus influenzae e a Neisseria meningitidis – atacam apenas uma das partes, justamente a que tem se desenvolvido com maior rapidez, o que dificulta mais o sequestro de ferro da transferrina.

A descoberta da pesquisa explica, por exemplo, porque cerca de 25% da população mundial apresenta uma pequena alteração no gene dessa proteína, que é o resultado mais recente desta longa batalha entre bactérias e o sistema imune.

Compreender a história dessa luta pode possibilitar que, futuramente, possam ser adotados métodos mais eficazes no combate a doenças como a meningite. Para explicar melhor o tema, o Dr. Mattew Barber concedeu uma rápida entrevista à Sociedade Brasileira de Medicina Tropical (SBMT).

SBMT: O que motivou a pesquisa e qual a sua importância para a comunidade científica?

Dr. Matthew Barber: Patógenos microbiais tiveram um forte impacto na evolução dos animais, inclusive dos humanos. Nesse caso, a importância do ferro em infecções é conhecida há vários anos. Nosso trabalho demonstra que essa “luta pelo ferro” também teve um forte papel na evolução de primatas e de nossos patógenos bacterianos por milhares de anos.

SBMT: Como foram feitas as análises nos 21 primatas? Como foi possível descobrir as evoluções na TbpA?

Dr. Matthew Barber: Nós sequenciamos o gene da transferrina de células de primatas e extraímos sequencias genéticas de TbpA de bases de dados online. Com o uso de métodos filogenéticos nós pudemos identificar regiões nas duas proteínas que apresentavam maior evidência de seleção positiva, ou evolução rápida.

SBMT: Há indícios de outras evoluções que possam melhorar ou piorar a defesa do organismo contra bactérias?

Dr. Matthew Barber: Muitos trabalhos nesse campo focaram em vírus, mas nós acreditamos que haverá muito mais casos de conflitos evolutivos baseados em bactérias. Isso é um campo constante de pesquisa em nosso laboratório.

SBMT: O achado pode auxiliar no estudo de novos medicamentos? Como?

Dr. Matthew Barber: A própria transferrina já foi descrita pelo seu potencial terapêutico por conta de sua forte atividade antimicrobial. Além disso, o TbpA já foi estudado como um potencial candidato a vacinas, então estudar sua evolução pode ser muito importante para se compreender sua eficácia em tais vacinas.

SBMT: O que é diferente entre os 25% da população mundial que têm uma pequena alteração no gene de transferrina para os outros 75% das pessoas?

Dr. Matthew Barber: A variante C2 só causa uma mudança em aminoácidos na transferrina, mas isso é o suficiente para prevenir algumas proteínas TbpA de se unirem à transferrina. Nós ainda não sabemos como essa diferença altera a imunidade em diferentes indivíduos, mas acreditamos que é uma área importante para ser estudada no futuro.

The bacteria that most cause meningitis – Haemophilus influenzae and Neisseria meningitidis – attack only one part, especially the one that developed faster, what troubles the iron sequestration from the transferrin

Some 40 million years. This is the estimated time that primates and pathogenic bacteria have been in an evolutionary battle. While our ancestors developed new defenses, agents that cause diseases also evolved in an attempt to neutralize them. This is the result of a study published on Science Magazine in December 2014.

According to the research, both humans and other primates developed a system to “hide” one of the main elements for pathogenic bacteria survival – as well as the survival of most living beings, which is iron. This method of transferring iron atoms from a cell to another and keeping it away from bacteria is done by a protein called transferrin, which acts as a molecular safe.

Bacteria also have a method to remove iron from transferrin, using for this a protein called TbpA. For the last 40 million years, TbpA evolved to better bond to transferrin, while they have perfected to try to escape from this bond.

The study was elaborated by doctors Matthew Barber and Nels Elde, from the Utah University, in Salt Lake City, USA. They analyzed the evolution of human DNA comparing it to the DNA from 20 species of apes.

The transferrin has two parts, each one of which captures an iron atom. However, the vast majority of changes along millions of years happened only in one of those parts, while the other has kept nearly the same. Behind this discovery, there is one explanation: most of the bacteria that cause meningitis – Haemophilus influenzae and Neisseria meningitides – attack only one of those parts, exactly the one in faster development, what troubles the iron sequestration from the transferrin.

The research’s finding better explains, for example, why around 25% of the world’s population has a small change in the DNA of this protein, which is the most recent result of this long battle between the immune system and bacteria.

Understanding the history of this struggle could mean, in the future, to adopt more efficient methods to fight diseases as meningitis. To better explain the theme, Dr. Matthew Barber conceded an quick interview to the Brazilian Society of Tropical Medicine (BSTM).

BSTM: What encouraged the research and what is its relevance for the scientific community?

Dr. Matthew Barber: Microbial pathogens have had a strong impact on the evolution of animals, including humans. In this case, the importance of iron in infection has been known for several years. What our work shows is that this battle for iron has also had a strong impact on the evolution of primates and our bacterial pathogens for millions of years.

BSTM: How were the analysis on the 21 primates conducted? How was it possible to find the TBPA evolutions?

Dr. Matthew Barber: We sequenced the transferrin gene from primate cells, and collected TbpA gene sequences from online databases. By using phylogenetic approaches we were able to identify regions of the two proteins that showed the strongest evidence of positive selection, or rapid evolution.

BSTM: Are there signs of other evolutions that could enhance or diminish the organism’s defense against bacteria?

Dr. Matthew Barber: Much work in this field has previously focused on viruses, but we believe there will be more cases in the future of host-bacterial evolutionary conflicts. This is an ongoing area of research in our lab.

BSTM: Can the finding be useful for studies on new drugs? How?

Dr. Matthew Barber: Transferrin itself has been proposed as a potential therapeutic since it has strong antimicrobial activity. In addition, TbpA has been studied as a potential vaccine candidate, so studying its evolution could be very important in understanding the effectiveness of such vaccines.

BSTM: What is the main difference between the 25% of the population who have a small genetic transferrin change from the other 75%?

Dr. Matthew Barber: The C2 variant only causes 1 amino acid change in transferrin, but this is enough to prevent some TbpA proteins from binding transferrin. We dont yet know how this difference impacts the immunity of different individuals, but we think this will be an important area of future work.…