Malária: projeto inovador vai produzir primaquina pediátrica

Embora as crianças menores de 5 anos sejam o grupo mais vulnerável pela malária, sendo responsável por 77% de todas as mortes em todo o mundo em 2020, atualmente não há comprimidos de primaquina pediátricas produzidas de acordo com os padrões internacionais

Presente em 87 países, a malária continua sendo um grande desafio para algumas regiões do mundo. De acordo com o World Malaria Report 2021 da Organização Mundial da Saúde (OMS), 241 milhões de casos da doença e 627 mil mortes foram registradas em 2020. Em relação a 2019, esses números representam um aumento de aproximadamente 14 milhões de casos e 69 mil mortes a mais. No mundo, cerca de 70% das pessoas infectadas são crianças com menos de 5 anos, que também respondem por 77% das mortes. A maior parte dessa dessas crianças com menos de 5 anos afetadas pela doença está na África Subsaariana. Embora essa faixa etária seja o grupo mais vulnerável afetado pela malária, atualmente não há comprimidos ou formulações de primaquina pediátrica que tenham sido aprovados por uma autoridade regulatória rigorosa ou que estejam pré-qualificados pela OMS.

Para mudar essa realidade, o “Developing Pediatric Primaquine Project” (DPP, na sigla em inglês) é uma nova iniciativa cujo principal objetivo é pré-qualificar comprimidos com dosagens mais baixas de primaquina (2.5, 3,75, 5 e 7,5 mg) a fim de facilitar a dosagem para crianças. O consórcio DPP foi formado pelos doutores Bob Taylor e Julie Nguyen Pouplin com financiamento da European & Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP, na sigla em ingês). O Dr. Bob Taylor, coordenador do projeto, sediado na Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, que trabalha em testes de drogas contra malária por Plasmodium vivax e P. falciparum, explica que o projeto é essencialmente para desenvolver e pré-qualificar novas formulações de primaquina para crianças para que possam ser adquiridas pelo Fundo Global e utilizadas em programas de controle da malária.

A primaquina tem dois papéis principais na eliminação da malária: a cura radical para P. vivax e P. ovale e o bloqueio da transmissão de P. falciparum. O uso da primaquina deve reduzir tanto a carga de Plasmodium vivax quanto as mortes em crianças africanas vulneráveis, bloqueando a transmissão da malária por P. falciparum. “As crianças também são uma parte importante do fardo global da malária vivax e, portanto, nossa ideia é que se nos concentrarmos em formulações específicas para elas, conseguiremos melhorar sua aceitabilidade e adesão e, dessa forma, melhor a eficácia do tratamento. Se as crianças infectadas com hipnozoítos completarem o tratamento com primaquina, o reservatório de hipnozoítos será bastante reduzido”, enfatiza o Dr. Taylor.

Ainda segundo ele, as atividades do projeto são amplas e incluem trabalho farmacêutico, ou seja, desenvolvimento de formulação, produção de comprimidos pediátricos pelo parceiro industriai IPCA Laboratories na Índia, mascaramento de sabor e testes clínicos. “Estamos conduzindo um estudo bioequivalente para ver se nossa primaquina é bioequivalente à primaquina de referência atual produzida pela Sanofi. Ao mesmo tempo, queremos coletar alguns dados farmacocinéticos e de aceitabilidade de nossa primaquina no campo, então planejamos um estudo de bloqueio da transmissão em Burkina Faso e um estudo de cura radical da malária por P. vivax usando regimes de dosagem otimizados”, acrescenta o pesquisador.

Os testes de campo do DPP devem começar em 2022. O estudo da cura radical da malária vivax na Etiópia provavelmente ocorrerá no outono ou no final de 2022. Embora o estudo de bloqueio da transmissão em Burkina Faso deva começar este ano, a malária na África Ocidental é altamente sazonal e, portanto, pode ser necessário adiá-la para 2023 se a temporada de 2022 for perdida. Também faz parte do projeto DPP o desenvolvimento de grânulos, o que permite maior flexibilidade na dosagem e na forma como os eles são administrados, já que não necessariamente precisam ser dissolvidos em água – podem ser espalhados na comida, ou misturados, por exemplo, com iogurte ou banana amassada.

Para tornar os comprimidos palatáveis para crianças, a Dra. Julie Nguyen Pouplin, gerente de projeto do DPP, aponta que eles usam uma abordagem racional, realizando estudos sensoriais com painéis de adultos para listar e selecionar ingredientes aromatizantes que podem mascarar o sabor amargo da primaquina. O painel é composto por adultos treinados para pontuar atributos como amargor, doçura e sabor do produto testado. “Por razões de segurança, primeiro usamos quinino de padrão alimentar como o agente amargo, que simula bem o amargor da primaquina. Assim que os melhores ingredientes aromatizantes forem selecionados, iremos validá-los com a primaquina”, destaca.

Ela ressalta que o trabalho é feito no pior cenário possível, em que diferentes ingredientes aromatizantes são testados a partir de uma mistura seca dos ingredientes dos comprimidos de 15 mg. “Isso significa que estamos trabalhando em condições onde a maior resistência está completamente triturada e suspensa na água. A partir desses testes, as duas melhores misturas potenciais de ingredientes aromatizantes serão identificadas, de modo que o IPCA possa então produzir dois lotes clínicos de comprimidos aromatizados. Esses comprimidos aromatizados serão usados em testes de campo para que possamos avaliar a aceitabilidade dos comprimidos aromatizados por crianças infectadas com malária em comparação com os comprimidos normais, explica a Dra. Nguyen Pouplin.

Questionado sobre os desafios e expectativas com a mudança de sabor dos comprimidos, o Dr. Taylor demonstra entusiasmo por acreditar que as crianças devam achar os comprimidos com sabor muito mais aceitáveis do que os atuais, que são amargos e duros. “Elas não gostam de pílulas amargas, por isso é mais difícil aceitá-las, principalmente para a primaquina de cura radical, que é tomada por 14 dias. Se as crianças não gostarem das pílulas amargas e duras, elas têm menos chance de aderir ao tratamento completo com primaquina e, portanto, a eficácia diminuirá”, atenta o pesquisador. A Dra. Nguyen Pouplin também nos lembra que, se uma criança não gostar do sabor, provavelmente se recusará a ingeri-lo e poderá cuspi-lo ou até vomitar e, portanto, não terá recebido a dose completa do medicamento. “Além disso, enquanto você leva algum tempo para preparar e administrar um medicamento, adotando também truques como misturar com comida ou bebida, o medicamento pode ser afetado durante o processo por sofrer degradação, perder alguma dose e sua biodisponibilidade pode mudar”, observa.

Ainda de acordo com a Dra. Nguyen Pouplin, há vários desafios a serem enfrentados ao desenvolver uma nova formulação. Além de considerar os desafios potenciais para administrar o produto acabado ao paciente, existem alguns problemas técnicos na atividade de formulação a serem considerados ao adicionar diferentes ingredientes aromáticos à preparação do medicamento. Por exemplo, é imprescindível verificar sua compatibilidade com o fármaco e os demais excipientes, pois podem prejudicar a estabilidade do produto acabado. Também é necessário adaptar os processos de fabricação, bem como os métodos analíticos. “Um dos maiores desafios é encontrar um sabor que não apenas mascare o amargor da primaquina, mas também seja aceitável para todas as crianças em diferentes países endêmicos de malária, uma vez que ele deve ser distribuído globalmente em programas de controle da malária”, acrescenta.

A escassez de dados farmacocinéticos, especialmente em crianças infectadas com malária, que reduziram a exposição ao medicamento, faz com que não existam registros de dosagem baseados no peso, dimensionados alometricamente aprovados pela OMS para a cura radical. O Dr. Taylor reconhece que a quantidade de dados farmacocinéticos da primaquina em crianças é muito limitada, mas que o Brasil deu uma contribuição muito importante para o desenvolvimento de regimes de primaquina para a cura radical de P. vivax. “Publicamos uma sugestão de regime com base em simulação farmacocinética que é projetado para P. vivax ‘tropical encontrado em áreas do Sudeste Asiático e da Oceania, onde é necessário o uso de uma dose maior de primaquina – uma dose alvo diária de 0,5 mg por quilo por 14 dias. Temos esperança de sugerir um regime aprovado em um futuro próximo, mas qualquer que seja o regime recomendado, ainda precisamos coletar dados farmacocinéticos em crianças para adicionar suporte a qualquer dose recomendada. A falta de dados farmacocinéticos nessa população é um grande problema, pois é difícil coletar esses dados em crianças pequenas”, lamenta. Para o Dr. Taylor, alguns desafios precisam ser superados para chegar a um regime robusto de primaquina baseado em evidências para a cura radical em crianças, por exemplo, os comitês de ética não gostam de coleta de sangue frequente em crianças e cada vez que você coleta sangue, é doloroso para as elas.

Desnutrição aguda grave em crianças africanas e regime de dosagem

O Dr. Taylor admite que a desnutrição aguda pode afetar a distribuição de drogas, por exemplo, os dados mostram que a exposição à lumefantrina é reduzida em crianças desnutridas e isso está relacionado ao grau de desnutrição aguda. No caso da primaquina, que é uma droga bem absorvida com uma biodisponibilidade muito alta, não existem dados substanciais em crianças gravemente desnutridas. “Nosso grupo conduziu um estudo de uma única dose de primaquina em crianças africanas e atualmente estamos analisando os dados. No entanto, das 258 crianças amostradas, apenas uma apresentava desnutrição aguda grave”, acrescenta. Outro problema, segundo o pesquisador, é que muitas vezes essas crianças são excluídas de estudos, inclusive de eficácia terapêutica da OMS. Seu grupo de pesquisa recentemente se candidatou a uma bolsa para fazer um estudo de variação de primaquina em dose única baixa em crianças com menos de 5 anos em Burkina Faso, e o Dr. Taylor espera incluir crianças com desnutrição grave. “Até agora, não temos evidências de uma forma ou de outra para sugerir que possa haver um efeito profundo da desnutrição aguda grave na farmacocinética da primaquina, mas ter esses dados disponíveis será muito útil”, conclui.

A primaquina é o tratamento mais comum para a eliminação de P. vivax,  usado desde a década de 1950 e administrado diariamente por até 14 dias. Em muitas áreas endêmicas, a malária por Plasmodium vivax é uma doença predominantemente de adultos jovens e crianças. As recomendações internacionais para a cura radical recomendam doses-alvo fixas de 0,25 ou 0,5 mg/kg/dia de primaquina por 14 dias para pacientes de todas as idades que não têm deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. No entanto, para muitos medicamentos antimaláricos, incluindo a primaquina, há evidências de que as crianças têm exposições mais baixas do que os adultos com a mesma dose ajustada ao peso. Em relação à primaquina em dose única baixa, a ideia por trás dela é que, se tomada amplamente, deve beneficiar a comunidade porque bloqueia a transmissão entre uma pessoa infectada e o mosquito. Com a disponibilidade de primaquina aromatizada, espera-se que as crianças tenham maior probabilidade de tomá-la e, assim, contribuam mais para o efeito comunitário.

Além da malária, existem outras doenças tropicais negligenciadas (DTNs) que não possuem medicamentos disponíveis para tratar as crianças, apesar do excelente trabalho realizado por grupos como a Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi, na sigla em inglês) e Medicines for Malaria Venture (MMV, na sigla em inglês). No entanto, o processo tem sido bastante lento. “Historicamente, esse é um problema que existe há muitos anos e a indústria farmacêutica não tem interesse em investir em DTNs porque as margens de lucro são baixas. No caso da malária, parece não fazer muito sentido ter regimes otimizados maravilhosos no papel e não dispor de medicamentos adequados para usar no campo. Foi isso que nos guiou. Somos um grupo pequeno, estamos entusiasmados, temos energia e certamente queremos levar a primaquina pediátrica adiante e, talvez no futuro, expandir nosso portfólio para incluir medicamentos pediátricos para outras DTNs”, finaliza o Dr. Taylor.

Apesar do progresso contínuo no desenvolvimento de medicamentos e nos esforços de controle da malária, ela ainda é uma das doenças com impacto substancial na morbidade e mortalidade da população mundial, especialmente na África Subsaariana.