Pesquisa revela como vírus deixa leishmaniose mais grave

Em laranja vemos a leishmania ao infectar um macrófago, uma das primeiras células de defesa a entrar em ação durante uma infecção

Uma pesquisa desenvolvida pelo Imunologista Dr. Renan Villanova Homem de Carvalho, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto na Universidade de São Paulo (FMRP-USP), intitulada “Endosymbiotic RNA virus inhibits Leishmania-induced caspase-11 activation”, publicada na revista científica iScience reforça a ideia de que o vírus de RNA de leishmania (LRV, em inglês) exacerba a leishmaniose, colaborando para o surgimento da forma mucocutânea, mais grave que sua forma convencional, a cutânea.

De acordo com o estudo, realizado no laboratório coordenado pelo Prof. Dr. Dario S. Zamboni, docente da FMRP/USP, o LRV inibe a ativação de caspase-11, uma proteína que faz parte do sistema de defesa das células de mamíferos (inclusive a humana), por meio de autofagia estimulada pelo vírus. “Em estudos prévios de nosso laboratório (de Carvalho et al, Cell Reports, 2019; de Carvalho et al, J Leuko Bio, 2019) e de outros (Chaves et al, Plos Path, 2019), foi demonstrado que a ativação de caspase-11 por leishmania induz a ativação não-convencional/não canônica do inflamassoma de NLRP3, uma plataforma molecular citosólica que controla a replicação dos parasitos. No presente estudo, demonstramos que o LRV inibe a ativação de caspase-11 pelo parasito”, explica o Dr. de Carvalho, hoje pesquisador no Laboratório de Dinâmica de Linfócitos da Universidade Rockefeller, em Nova York.. Ou seja, o LRV contribui com um drible em nosso sistema imune para que leishmania sobreviva no interior de nossas células.

A proteína NLRP3 foi descrita por vários grupos de pesquisa, inclusive o do Dr. de Carvalho, como um importante fator envolvido no desenvolvimento da leishmaniose. “A caspase-11 é uma enzima envolvida diretamente com a ativação de NLRP3, mas isso tinha sido descrito apenas no contexto de infecções bacterianas. A novidade é que descrevemos a ativação de caspase-11 e, consequentemente, NLRP3, também por parasitos (publicado em trabalhos anteriores). Mais além, demonstramos neste trabalho que o LRV manipula a caspase-11 para favorecer o crescimento parasitário, detalha o Dr. de Carvalho.

De acordo com outro estudo pioneiro publicado pelo grupo (de Carvalho et al, Nat Commun, 2019), quando a leishmania infectada com o LRV entra no corpo, o vírus ativa um receptor nas células chamado TLR3, fazendo com que o sistema imunológico produza a substância interferon do tipo 1. O interferon, por sua vez, induz a autofagia das células humanas, ou seja, processo de degradação e reciclagem de componentes da célula. Uma vez dentro dos macrófagos, principal célula habitada pelo parasita, em que ele estabelece o seu nicho replicativo, o vírus consegue modular vários receptores. A ação culmina na inibição de duas moléculas chaves, como NLRP3 e a ASC, que são cruciais para o controle da doença.

Contribuição para fármacos e diagnóstico

A leishmaniose é considerada endêmica em algumas regiões do País. Segundo o Ministério da Saúde, no Brasil são registrados anualmente cerca de 21 mil casos de leishmaniose tegumentar, que inclui cutânea e mucocutânea. A região Norte apresenta o maior número de casos, seguida das regiões Centro-Oeste e Nordeste. O tipo mucocutâneo, provocado por espécies de leishmania do Novo Mundo, como a L. guyanensis e a L. braziliensis, causa lesões localizadas na pele e, em casos mais graves, quando há a disseminação das feridas, as lesões passam a aparecer também nas mucosas, frequentemente no nariz, boca e garganta, podendo desfigurar o rosto do paciente e se tornar letal.

Quando a leishmania infecta as pessoas, ela quer sobreviver enquanto o nosso sistema imunológico tenta eliminar o parasita. Contudo, quando a leishmania tem o vírus, ele desliga esses mecanismos do nosso sistema imunológico que combatem o parasita. Como a proteína que mata a leishmania está sendo silenciada pelo vírus, a leishmania consegue sobreviver, proliferar e causar a leishmaniose mucocutânea. Vários fatores, relacionados ao hospedeiro e ao parasito, contribuem para a evolução clínica de cada paciente e os estudos demonstram que o LRV é um fator crucial para o aumento da probabilidade de desenvolvimento da doença mucocutânea, apesar de nem todos os pacientes infectados com parasitos portadores do vírus desenvolverem desfecho clínico.

“Em nossos artigos, sempre argumentamos que todo paciente diagnosticado com leishmaniose deveria, também, realizar a análise molecular para verificar se a leishmania possui o vírus. Caso a presença do LRV seja confirmada, o ideal seria o tratamento tópico com algum antagonista/bloqueador de TLR3, receptor chave envolvido na cascata de sinalização desencadeada pelo vírus que induz ao bloqueio de Caspase-11/NLRP3, podendo culminar na piora clínica do paciente. Desta forma, a chance do paciente se manter na forma cutânea, que possui tratamento mais eficaz e tende a se autocurar com o passar do tempo, aumentaria”, atenta.

Os tratamentos para as Leishmanioses permanecem os mesmos de décadas atrás, sendo poucos os avanços nesse quesito ao longo dos últimos anos, apesar do progresso significativo no entendimento da interação patógeno-hospedeiro. Outros trabalhos recentes, em linha com os achados dos estudos do Dr. de Carvalho, tem demonstrado a ativação de caspases não-canônicas (como a caspase-11), em outros modelos de infecção parasitarias, como a toxoplasmose. Isso significa que suas descobertas têm impactado no entendimento da relação hospedeiro-microrganismo também com outras doenças, e no avanço da compreensão das vias de sinalização da resposta imune inata em geral. Quem sabe os próximos anos possam reservar novas estratégias, tanto para diagnostico quanto para o tratamento das leishmanioses e outras doenças tropicais.

Garra da pesquisa brasileira

“Todos os estudos mencionados foram realizados exclusivamente no Brasil, com a força e a resiliência de pesquisadores brasileiros, muitas vezes trabalhando em situações não-ideais, muito aquém do padrão ouro de ciência realizado em outros países. Entretanto, nossos trabalhos foram extremamente premiados no Brasil e no exterior, sendo publicados nos melhores periódicos internacionais. Tenho um imenso orgulho não apenas dos pesquisadores que trabalharam comigo na realização destas pesquisas, mas de todos os cientistas brasileiros que resistem e continuam fazendo ciência de qualidade no País, apesar de todas as políticas públicas governamentais atuais que minam, desmotivam, frustram e desaceleram o progresso científico brasileiro. Tenho total confiança de que estes pesquisadores, cheios de fibra e determinação, vencerão o negacionismo e todas as retaliações para colocar o País novamente no rumo do desenvolvimento e no caminho certo da história”, conclui.

Assista aqui o vídeo em que o Dr. de Carvalho fala sobre a descoberta do vírus.